12.01.2016
Муцин-1 (MUC1, CD227) является мембранным белком, синтезирующимся апикальной поверхностью эпителиальных клеток. Клетки более 80% карцином характеризуются высокой экспрессией MUC1, изменением профиля гликозилирования и потерей поляризации. С одной стороны, высокий уровень гликозилирования этого белка и повышенный уровень его экспрессии приводит к тому, что он образует на поверхности опухолевых клеток слой, который мешает проникновению, как правило, гидрофобных химиотерапевтических препаратов. С другой стороны, муциновый слой задерживает многочисленные факторы роста из окружающей клетку среды, что приводит к их концентрированию на поверхности клеток и ускорению созревания опухоли. Повышенная экспрессия MUC1 наблюдается при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), что делает муцин потенциальной мишенью для иммунотерапии.
Препарат TG4010, разработанный французской биотехнологической компанией Transgene, представляет собой рекомбинантный модифицированный вирус Анкара (MVA), экспрессирующий как интерлейкин 2, так и ассоциированный с опухолью антиген MUC1.
По результатам ранее проведенного рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования 2b/3 фазы TIME комбинация TG4010 с химиотерапевтическими препаратами была эффективной в терапии распространенного НМРЛ, а уровень трижды-позитивных CD16, CD56, CD69 лимфоцитов (Triple Positive Activated Lymphocytes, TrPAL) на момент начала лечения являлся потенциальным предиктором ответа на терапию TG4010 [1]. Показатель 6-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе больных НМРЛ, получавших исследуемый препарат в комбинации с химиотерапией первой линии (гемцитабин + цисплатин), составил 43,2% (95% CI 33,4–53,5), тогда как в контрольной группе, находящейся только на химиотерапии, он был 35,1% (95% CI 25,9-45,3).
Предварительные положительные результаты исследования инициировали проведение его второй части, целью которой являлось подтверждение ранее полученных данных. Подробные результаты исследования были представлены на ASCO в этом году и опубликованы в журнале The Lancet [2, 3].
По аналогии с первой частью исследования, во второй части исследования TIME приняли участие больные метастатическим НМРЛ [4]. Все больные были старше 18 лет и не получали предшествующей терапии. У всех участников исследования была выявлена экспрессия MUC1 по меньшей мере в 50% опухолевых клетках. Активирующей мутации EGFR не было.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в 2 группы, одна из которых (n=111) получала TG4010 в комбинации с первой линией химиотерапии, а вторая (n=111) – плацебо с химиотерапией. Исследуемый препарат вводился подкожно в дозе 108 БОЕ каждую неделю в течение 6 недель, а затем каждые 3 недели. Лечение продолжалось до появления признаков прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или при отказе пациента от проводимой терапии.
Стратификация больных проводилась с учетом уровня трижды-позитивных лимфоцитов на момент начала лечения (< или > верхней границы нормы [ВГН]). Также во внимание принимались режим проводимой химиотерапии, гистологический вариант опухоли, статус пациента по шкале ECOG, терапия бевацизумабом. Оценка эффективности лечения проводилась каждые 6 недель.
Основным критерием эффективности был показатель ВБП. Помимо этого оценивались прогностическая роль трижды-позитивных лимфоцитов, показатель общей выживаемости (ОВ), частота объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа и профиль токсичности исследуемого препарата.
С 10 апреля 2012 г. по 12 сентября 2014 г. в исследование было включено в общей сложности 222 пациента. По результатам данного исследования показатели ВБП, ОВ, ЧОО и длительности ответа были выше в группе больных, получавших исследовательский препарат. Медиана ВБП в группе больных, находящихся на терапии TG4010, составила 5,9 мес. (95% CI 5,4-6,7), тогда как в группе больных, получавших плацебо, она была 5,1 мес. (4,2-5,9; HR 0,74 [95% CI 0,55-0,98]; p=0,019). При проведении подгруппового анализа оказалось, что разница в данных показателях является наиболее значимой в подгруппе больных НМРЛ, имеющих низкий уровень TrPAL на момент начала лечения. Показатель ВБП у этих больных (n=152) был значительно выше (HR=0,66 [95% CI 0,46-0,95], p=0,013) по сравнению с группой больных (n=70), находившихся на терапии TG4010 и имевших высокий уровень TrPAL (HR=0,97 [95% CI 0,55-1,73], p=0,463).
Наиболее значимые результаты исследования по основным оцениваемым параметрам были представлены проф. Quoix E (руководитель отделения пульмонологии Университетской клиники Страсбурга, Франция) на Международной конференции по раку легкого (США) в сентябре 2015 г. и отражены в таблице 1 [5].
Таблица 1. Результаты исследования TIME.
| Подгруппа | Количество пациентов, n (TG4010/плацебо) |
ВБП HR (95% CI*) P |
ОВ HR (95% CI*) P |
ЧОО, % (TG4010/плацебо) |
Длительность ответа, недели (TG4010/плацебо) |
|---|---|---|---|---|---|
| Больные с низким уровнем TrPAL | 147 (71/76) | 0,66 (0,46-0,94) p=0,010 |
0,67 (0,46-0,98) p=0,018 |
39,4%/31,6% | 41,4%/18,7% |
| Больные НМРЛ | 196 (98/98) | 0,69 (0,51-0,94) p=0,009 |
0,73 (0,52-1,01) p=0,030 |
39,8%/27,6% | 40,9%/18,1% |
| Больные НМРЛ с низким уровнем TrPAL | 127 (61/66) | 0,59 (0,40-0,87) p=0,003 |
0,59 (0,39-0,91) p=0,007 |
39,3%/30,3% | 43,1%/18,1% |
Нежелательные явления (НЯ) 1-2 степени, возникшие на месте подкожного введения препарата, были выявлены у 36 (33%) пациентов, получавших TG4010, и у 4 (4%) больных из контрольной группы. Серьезных НЯ на месте введения исследуемого препарата не зарегистрировано. В общей сложности у 4 (4%) больных, получавших TG4010 в комбинации с химиотерапией/бевацизумабом, были выявлены НЯ 3-4 степени. Среди них чаще всего встречались нейтропения 3-4 степени (29 [26%] и 13 [12%] соответственно в группе больных TG4010; 22 [21%] и 11 [10%] соответственно в контрольной группе), анемия 3 степени (12 [11%] и 16 [15%] соответственно) и усталость 3 степени (12 [11%] и 13 [12%] соответственно).
Исследователи сделали вывод о том, что комбинация TG4010 с химиотерапевтическими режимами является эффективной в терапии больных НМРЛ, а исходный уровень TrPAL потенциально может играть роль фактора прогноза заболевания. С целью подтверждения полученных данных планируется проведение аналогичного исследования 3 фазы.
Литература:
