29.12.2015
Меланома является одним из самых агрессивных злокачественных заболеваний кожи, характеризующихся высокими показателями смертности. Отсутствие симптомов на ранних стадиях болезни приводит к диагностике у большинства больных метастатического процесса, при котором прогноз заболевания является крайне неблагоприятным. Несмотря на это в последние годы отмечается значительный прогресс в лечении метастатической формы меланомы, связанный с появлением ингибиторов блокаторов иммунного ответа, также как ингибиторов BRAF и MEK [1]. В то время как последние 2 группы препаратов показаны 40-50% больным меланомой (с выявленной мутацией в структуре гена BRAF V600), первая группа препаратов применяется независимо от наличия данной мутации [2].
Ипилимумаб, рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, действующее против цитотоксического антигена CTLA-4, находящегося на поверхности T-лимфоцитов [3,4], был первым препаратом, одобренным для лечения метастатической меланомы независимо от наличия мутации в структуре гена BRAF [5,6]. Как бы то ни было, терапия ипилимумабом сопряжена с развитием у 23% пациентов нежелательных явлений (НЯ) 3-4 степени, большинство из которых являются иммунно-опосредованными [5,6,7]. В настоящее время на смену ипилимумабу пришли такие препараты, как пембролизумаб и ниволумаб – моноклональные антитела, действующие против мембранного белка PD-1 (белка программируемой смерти клеток – programmed cell death-1), находящегося на поверхности иммуноцитов. Оба препарата доказали свою эффективность у больных меланомой [8-14], а на основании результатов исследования 3 фазы CheckMate-066 в конце ноября 2015 г. ниволумаб был одобрен в монотерапии первой линии больных метастатической формой этого заболевания [15].
Пембролизумаб, также известный как Кейтруда (Keytruda, Merck), представляет собой высокоселективное гуманизированное моноклональное антитело изотипа IgG4-kappa, которое блокирует взаимодействие между рецептором PD-1 на поверхности Т-клеток и PD-L1 и PD-L2 лигандами, находящимися на клетках опухоли и ее микроокружения.
Ранее, в сентябре 2014 г. Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) препарат был одобрен для лечения больных нерезектабельной или метастатической меланомой III и IV стадий при неэффективности терапии ипилимумабом или ингибиторами BRAF.
18 декабря 2015 г. FDA расширило показание к применению пембролизумаба, включив в него новое назначение – использование в первой линии терапии больных метастатической меланомой [16].
Одобрение нового показания пембролизумаба основано на результатах рандомизированного исследования 3 фазы KEYNOTE-006, в котором приняло участие 834 больных метастатической меланомой. Результаты исследования были опубликованы ранее в этом году в New England Journal of Medicine [17].
Больные метастатической меланомой были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в 3 группы, одна из которых (n=279) получала пембролизумаб (10 мг/кг в/в каждые 2 недели), вторая (n=277) – пембролизумаб (10 мг/кг в/в каждые 3 недели) и третья группа (n=278) – ипилимумаб (3 мг/кг в/в каждые 3 недели). Необходимо отметить, что доза пембролизумаба, одобренная FDA, была в несколько раз ниже дозы, выбранной для исследования, и составила 2 мг/кг каждые 3 недели.
Группы пациентов были сбалансированы по основным характеристикам. Более половины больных (65,8%) не получали ранее никакого системного лечения, 68,7% находились в удовлетворительном общем состоянии (статус по шкале ECOG 0) и 65,3% пациентов были включены в исследование с M1с стадией заболевания. Мутация BRAFV600 выявлена у 36,2% больных, экспрессия PD-L1 в опухоли – у 80,5% пациентов.
Основными критериями эффективности были оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП) и оценка общей выживаемости (ОВ). Помимо этого проводили оценку частоты объективного ответа (ЧОО), продолжительности ответа и безопасности применения препарата.
По результатам данного исследования в группах больных, получавших пембролизумаб, зарегистрировано достоверное увеличение показателей ВБП и ОВ по сравнению с группой пациентов, получавших ипилимумаб. Показатель 6-месячной ВБП у больных, находящихся на терапии пембролизумабом каждые 2 и 3 недели, составил 47,3% и 46,4% соответственно, тогда как в группе больных, получавших ипилимумаб, он был 26,5% (HR 0,58; 95% CI [0,46-0,72] и [0,47-0,72] соответственно; p<0,001). Достоверное преимущество ВБП после терапии пембролизумабом по сравнению с ипилимумабом было отмечено во всех подгруппах пациентов (исходя из статуса ECOG, линии терапии, статуса мутации BRAF). Пембролизумаб был эффективнее ипилимумаба вне зависимости от статуса экспрессии PD-L1.
Показатели однолетней выживаемости составили 74,1%, 68,4% и 58,2% соответственно (при введении пембролизумаба каждые 2 недели HR 0,63; 95% CI 0,47-0,83; p=0,0005, при введении пембролизумаба каждые 3 недели HR 0,69; 95% CI 0,52-0,90; p=0,0036). В группах больных, получавших пембролизумаб каждые 2 и 3 недели, ЧОО была сопоставима между собой (33,7% и 32,9% соответственно), тогда как в группе больных, получавшей ипилимумаб, она была значительно ниже (11,9%; p<0,001). При медиане наблюдения 7,9 мес. ответ сохранился у 89,4%, 96,7% и 87,9% пациентов соответственно.
Таким образом, по результатам данного исследования пембролизумаб доказал свое превосходство перед ипилимумабом; эффективность же препарата между 2 группами, получавшими его в разном режиме, была сопоставима межу собой.
При оценке профиля токсичности пембролизумаба оказалось, что НЯ 3 и более степени реже встречались в группах больных, находящихся на терапии пембролизумабом (13,3% и 10,1%), по сравнению с группой, получавшей ипилимумаб (19,9%). Среди НЯ любой степени тяжести, чаще всего встречавшихся в группах больных, получавших пембролизумаб, наблюдались усталость (20,9% при 2-недельном введении и 19,1% при введении каждые 3 недели), диарея (16,9% и 14,4%), кожная сыпь (14,7% и 13,4%) и кожный зуд (14,4% и 14,1%). Токсичность 3-4 степени тяжести зарегистрирована менее чем у 1% пациентов, за исключением диареи, которая развилась у 2,5% и 1,1% пациентов соответственно. Среди НЯ в группе ипилимумаба чаще всего были кожный зуд (25,4%), диарея (22,7%), усталость (15,2%) и кожная сыпь (14,5%). По аналогии с пембролизумабом токсичность 3-5 степени тяжести встречалась менее чем у 1% пациентов, помимо диареи (3,1%) и усталости (1,2%).
Среди иммунно-опосредованных НЯ пембролизумаба чаще всего наблюдались гипотиреоз (10,1% при 2-недельном введении и 8,7% – при 3-недельном) и гипертиреоз (6,5% и 3,2%). Из токсичности 3-4 степени, зарегистрированной более чем у 1% пациентов, были колит (1,4% и 2,5% соответственно) и гепатит (1,1% и 1,8% соответственно). Среди НЯ, обусловленных механизмом действия ипилимумаба, чаще всего встречался колит (8,2% пациентов). Из токсичности 3-4 степени, наблюдавшейся более чем у 1% пациентов, были колит (7,0%) и воспаление гипофиза (1,6%).
Исследователи сделали вывод о том, что гипотиреоз и гипертиреоз чаще всего встречались в группах больных, получавших пембролизумаб, в то время как колит и воспаление гипофиза были более характерны для группы, получавшей ипилимумаб. В целом профиль токсичности пембролизумаба был менее выражен по сравнению с ипилимумабом.
Подобный успех пембролизумаба диктует проведение все новых исследований по изучению его эффективности в комбинации с другими препаратами, как в терапии меланомы, так и других злокачественных новообразований [18]. В этом году на Конгрессе по изучению меланомы (Society for Melanoma Research Congress, Сан-Франциско) были представлены результаты исследований KEYNOTE-037 и MASTERKEY-265, свидетельствующие об эффективности комбинации пембролизумаба с такими препаратами, как эпакадостат (Incyte, селективный ингибитор индоламин-2,3-диоксигеназы) и талимоген лагерпарепвек (Imlygic, T-VEC генетически модифицированный вирус простого герпеса I типа). Последний препарат был недавно одобрен FDA для местного лечения нерезектабельной рецидивирующей меланомы с поражениями кожи, подкожной клетчатки и лимфатических узлов у пациентов после первичного хирургического вмешательства.
Предварительные результаты исследования пембролизумаба (2 мг/кг или 200 мг каждые 3 недели) с эпакадостатом (25, 50, 100 или 300 мг × 2 р/д) показали, что ЧОО у 10 из 19 больных метастатической меланомой, получавших данную комбинацию препаратов, составила 53%, включая 3 полных ответа и 7 частичных ответов. Предварительные результаты второго исследования показали, что ЧОО у 9 из 16 пациентов, получавших пембролизумаб (200 мг каждые 2 недели) с T-VEC, составила 56,3%, включая 2 полных и 7 частичных ответов.
На основании полученных результатов планируется инициация исследований 3 фазы по изучению эффективности обеих комбинаций. Возможно, что в скором времени можно ожидать расширение показаний применения пембролизумаба.
Литература:
