30.10.2015
Для больных метастатическим раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли основу гормонотерапии первой линии составляют тамоксифен или ингибиторы ароматазы. Фулвестрант (Фазлодекс, производство компании AstraZeneca) - антиэстроген с отличным от тамоксифена механизмом действия. Препарат связывается с рецептором эстрогенов и разрушает его. При назначении фyлвестранта в дозе 250 мг ежемесячно в качестве гормонотерапии второй линии его противоопухолевая активность сопоставима с эффективностью анастрозола в дозе 1 мг [1]. В этой дозе эффективность фулвестранта в качестве первой линии аналогична тамоксифену [2]. Фармакокинетические исследования показали перспективность повышения дозы фулвестранта до 500 мг ежемесячно и введением препарата каждые 2 недели в начале терапии для быстрого достижения постоянной эффективной противоопухолевой концентрации препарата в крови. В рамках рандомизированного исследования этот режим введения фулвестранта сравнили со стандартной дозой 250 мг ежемесячно при проведении второй линии гормонотерапии при прогрессии на фоне ингибиторов ароматазы [3,4]. Высокая доза фулвестранта ассоциировалась с достоверным увеличением времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни без увеличения токсичности. В связи с этим представлялось логичным сравнить эффективность фулвестранта 500 мг и ингибиторов ароматазы при проведении первой линии гормонотерапии больным метастатическим раком молочной железы в постменопаузе.
В рандомизированное исследование II фазы (исследование FIRST) включали больных метастатическим раком молочной железы в менопаузе с наличием рецепторов стероидных гормонов [5,6]. Разрешалось проведение адъювантной гормонотерапии, если она была закончена 12 месяцев и более до момента включения в протокол. Больные в контрольной группе получали анастрозол в дозе 1 мг внутрь ежедневно, в экспериментальной группе назначался фулвестрант в дозе 500 мг в/м 1, 14 и 28 дни лечения, а затем ежемесячно. Лечение проводили до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, вторичными - частота объективного ответа и токсичность. После получения данных о времени до прогрессирования было проведено дополнение протокола, которое предусматривало оценку и сравнение продолжительности жизни в двух группах больных.
В исследование было включено 205 больных средним возрастом 67 лет, наличием экспрессии HER2 у 18%, ранее проведенной адъювантной гормонотерапией и химиотерапией у 25% и 26% соответственно. Частота объективного ответа была одинаковой в обеих группах и составила 31,4% в группе фулвестранта и 31,1% в группе анастрозола. Введение фулвестранта достоверно увеличило медиану времени до прогрессирования c 13,1 мес. до 23,4 мес. (HR=0,66, p=0.01), что соответствует снижению риска прогрессирования заболевания на 34%. Введение высокой дозы фулвестранта не привело к увеличению токсичности: частота серьезных побочных эффектов составила 11,9% в группе фулвестранта и 9,7% в группе анастрозола. В каждой группе 3 больных прекратили терапию в связи с токсичностью. Основными побочными эффектами при назначении фулвестранта были болевые ощущения в костях, артралгия, тошнота и рвота, запоры. В группе анастрозола чаще всего наблюдали приливы, головные боли, артралгии и миалгии.
В настоящее время авторами сообщены результаты анализа продолжительности жизни в двух группах [7]. Медиана продолжительности жизни в группе фулвестранта и анастрозола составила 54,1 мес. и 48,4 мес. соответственно (HR=0,70, p=0,04), что означает снижение риска смерти на 30% в группе фулвестранта по отношению к группе анастрозола. Подгрупповой анализ продолжительности жизни показал, что все больные независимо от подгрупповой принадлежности выигрывают от назначения фулвестранта.
Данное исследование 2 фазы демонстрирует улучшение отдаленных результатов при назначении фулвестранта в дозе 500 мг по сравнению с анастрозолом в качестве гормонотерапии первой линии у больных метастатическим раком молочной железы. Ранее полученное преимущество в увеличении времени до прогрессирование транслировалось и в увеличение продолжительности жизни. Без сомнения, что к результатам этого исследования следует относится с осторожностью. В него было включено небольшое количество больных, а анализ продолжительности жизни не был запланирован первоначальным дизайном исследования. Результаты этого исследования послужили основанием для проведения рандомизированного исследования III фазы, в котором будет проведено сравнение фулвестранта в дозе 500 мг и анастрозола в дозе 1 мг (исследование FALCON). Вместе с тем, уже сегодня фулвестрант представляется препаратом выбора при проведении первой линии гормонотерапии метастатических больных в постменопаузе, которые получали ингибиторы ароматазы адъювантно.
Ключевые слова: рак молочной железы, гормонотерапия, фульвестрант, анастрозол
Литература: