08.05.2015
Появление препаратов нового поколения, направленных на усиление противоопухолевого иммунитета, существенным образом изменяет наше представление об эффективности современной иммунотерапии. Препарат ипилимумаб является моноклональным антителом, которое блокирует рецептор CTLA-4 на мембране Т-лимфоцитов, ответственных за реализацию противоопухолевого иммунитета. Блокируя этот рецептор, ипилимумаб препятствует его контакту с лигандом B7, в результате которого происходит подавление активности Т-лимфоцита.
Первоначально для изучения клинической активности ипилимумаба была выбрана метастатическая меланома. В мартовском номере Journal of Clinical Oncology представлены отдаленные результаты применения ипилимумаба у больных метастатической меланомой. В анализ были включены 1257 больных метастатической меланомой, ранее получавших лечение по поводу метастатической болезни и 604 нелеченных пациента, которые получали ипилимумаб в рамках 10 клинических исследований. Большинство больных получили ипилимумаб в дозе 3 мг/кг (965 больных) или 10 мг/кг (706).
Медиана продолжительности жизни составила 11,4 месяца для всех больных и 13,5 и 10,7 месяцев для ранее нелеченных и леченных пациентов соответственно. Показатель 3-летней общей выживаемости составил 22%, 26% и 20% соответственно. Медиана общей продолжительности жизни составила 11,4 месяца для больных, получавших ипилимумаб в дозе 3 мг/кг, 11,1 месяца для 10 мг/кг и 12,4 месяца для других дозировок. 3-летняя общая выживаемость составила 21%, 24% и 20% соответственно. Срок наблюдения более 3 лет осуществлен у 254 больных. При этом отмечено плато кривой выживаемости после 3 лет с минимальным количеством пациентов, демонстрирующих прогрессирование заболевания после этого срока.
Это крупнейший анализ, демонстрирующий возможность потенциального излечения с применением ипилимумаба каждого 4-го ранее нелеченного больного и каждого 5-го больного, ранее уже получавшего лечение по поводу метастатической меланомы. Это реальный прорыв в лечении этого страшного заболевания, резистентного к современной химиотерапии и интерферонам. Эффект лечения не зависит от дозы препарата и вероятно определяется антигенностью опухоли и иммунореактивностью больного.
Одновременно стал доступен анализ рандомизированного исследования, в котором больным с нерезектабельной III стадией или метастатической меланомой назначали либо дакарбазин, либо комбинацию дакарбазина и ипилимумаба. В исследование было включено 502 больных, которые получали дакарбазин каждые 3 недели 8 курсов. Ипилимумаб назначали в дозе 10 мг/кг и вводили одновременно с дакарбазином в 1, 4, 7 и 10 недели, а затем при отсутствии побочных эффектов ипилимумаб продолжали вводить начиная с недели 24 каждые 12 недель.
Медиана продолжительности жизни составила 9,1 месяца для дакарбазина и 11,2 месяца для комбинации (HR=0,69, p<0,05). Все больные прослежены 5 лет и более, 3- и 5-летняя общая продолжительность жизни составила 12% и 21%, 8,8% и 18,2% соответственно. Таким образом, добавление ипилимумаба к дакарбазину в два раза увеличило число больных, достигших 5-летней общей выживаемости.
Вместе с тем, результаты данного исследования оставляют много вопросов. Самый главный касается целесообразности объединения химиотерапии и ипилимумаба одновременно. С учетом предыдущего исследования, где показатель 3-летней выживаемости при монотерапии ипилимумабом в дозе 10 мг/кг составил 24%, результаты комбинации (3-летняя общая выживаемость 21%) свидетельствуют об отсутствии явных преимуществ. В данном исследовании была использована доза 10 мг/кг, которая обладает равной противоопухолевой эффективностью с дозой 3 мг/кг, но демонстрирует при этом большую токсичность.
Монотерапия ипилимумабом была использована в качестве адъювантной терапии у больных меланомой III стадии после иссечения опухоли и лимфатических лимфоузлов. Ипилимумаб назначали в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели 4 введения и затем каждые 3 месяца в течение 3 лет. В контрольной группе больные получали плацебо. В исследование был включен 951 больной, основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования.
При медиане наблюдения 2,7 года медиана времени до прогрессирования составила 17,1 мес. в группе плацебо и 26,1 мес. в группе ипилимумаба (HR=0,75, p=0.0013). Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости составил 34,8% и 46,5% соответственно. Для больных с микроскопическими метастазами в лимфоузлы этот показатель составил 39,2% и 57,6% соответственно, при удалении пальпируемых лимфоузлов – 31,7% и 37,8% соответственно.
Лечение ипилимумабом обладало серьезной токсичностью и 54% больных испытывали осложнения 3-4 степени. Основными побочными эффектами были желудочно-кишечные и гепатотоксичность. Столь высокая токсичность заставила 52% больных в группе ипилимумаба досрочной прекратить терапию, включая 39% пациентов на начальном периоде лечения. Смертельные исходы вследствие колита и перфорации кишечника (3 больных), миокардита (1) и мультиорганной недостаточности (1) отмечены у 5 (1%) пациентов.
Авторы делают вывод о том, что адъювантная терапия ипилимумабом способна уменьшить частоту прогрессирования после оперативного лечения меланомы III стадии с высоким риском. Однако используемая доза и режим лечения обладают серьезной токсичностью, и окончательный вывод о практической рекомендации назначения ипилимумаба адъювантно можно будет сделать после получения данных об общей выживаемости. Возможно, меньшие дозы ипилимумаба будут более безопасной и не менее эффективной альтернативой изученному режиму.
Очевидно, что арсенал для лечения меланомы пополнился эффективным препаратом с новым механизмом противоопухолевого действия, основанным на иммуномодулирующем эффекте. Ипилимумаб способен излечивать больных на всех стадиях болезни и является первым препаратом из все пополняющейся группы лекарств, повышающих эффективность противоопухолевого иммунитета. Так что настало время освежить свои знания в иммунологии!
Ключевые слова: меланома, ипилимумаб, адъювантная терапия, дакарбазин.
Литература:
