02.04.2015
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, адъювантная лучевая терапия, профилактическое облучение головного мозга.
Лучевая терапия всегда рассматривалась как важный компоненткомбинированного лечения у больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого. Исторически лучевая терапия на область корня легкого со стороны поражения и/или средостения широко применялась в качестве адъювантной после выполненного оперативного лечения. Однако результаты мета-анализа PORT, проведенного по результатам исследований 60-80 годов прошлого столетия,показали, что проведение лучевой терапии адъювантно ухудшает результаты оперативного лечения больных немелкоклеточным раком легкого за счет, в первую очередь, увеличения смертности от лучевого повреждения миокарда и легочной ткани [1]. Появление новых методов планирования и осуществления лучевой терапии привели к существенному повышению точности дозирования и уменьшению повреждения окружающих тканей и органов. Проведенный анализ использования лучевой терапии послеоперационно в рамках проекта ANITA (AdjuvantNavelbineInternationalTrialistAssociation) показал выигрыш в отдаленных результатах лечения у больных с наличием метастазов в средостении (N2) [2]. Оставалось неясным, нужна ли адъювантная лучевая терапия тем больным, которым уже была проведена адъювантная химиотерапия.
Для оценки роли проведения адъювантной лучевой терапии у больных немелкоклеточным раком легкого получившим цисплатин-содержащую адъювантную химиотерапию, использовали анализ базы данных NCDB (NationalCancerDataBase) Американского общества хирургов (AmericanCollegeofSurgeons) и Американского противоопухолевого общества (AmericanCancerSociety). Эта база данных объединяет примерно 70% больных злокачественными опухолями США. В анализ вошли больные, получавшие лечение в 2006-2010 гг. по поводу немелкоклеточного рака легкого в стадии IIIA (N2)[3]. Больным, у которых после хирургического лечения была установлена стадия pN2 и проведена адъювантная химиотерапия, анализировались в зависимости от дальнейшего проведения послеоперационной лучевой терапии. Не разрешалось включать в анализ больных с предоперационной химиотерапией, признаками метастатической болезни или нерадикальной резекцией опухоли. Адъювантная химиотерапия должна быть инициирована не позднее 3 месяцев с момента операции, начало проведения послеоперационной лучевой терапии не позднее 240 дней с момента операции. Суммарная очаговая доза послеоперационной лучевой терапии должно быть не менее 45 Гр. Проводился анализ демографических данных больных, общего состояния, характер оперативного вмешательства, адъювантной химиотерапии и послеоперационной лучевой терапии.
Согласно критериям включения и исключения было обнаружено 4483 больных с pN2 после радикальной резекции опухоли и адъювантной химиотерапии, из которых 1850 (41,3%) получили послеоперационную лучевую терапию. Большинство больных получало адъювантную химиотерапию цисплатиновыми дуплетами, медиана суммарной дозы лучевой терапии составила 54 Гр. Более половины больных (54%) получили лучевую терапию в течение 45 дней после окончания адъювантной химиотерапии, медиана начала облучения составила 73 дня от операции. При сравнении двух групп больных, получивших послеоперационную лучевую терапию и без, в группе облучения пациенты были моложе, в лучшем общем состоянии, им реже выполнялась пневмонэктомия и чаще сублобарная резекция. При среднем сроке наблюдения 22 месяца использование послеоперационной лучевой терапии приводило к достоверному увеличению медианы продолжительности жизни (с 40,9 мес. до 45,2 мес.), 3-летней выживаемости (с 55,7% до 59,9%) и 5-летней выживаемости (с 34,6% до 38,4%).
Таким образом, авторы делают вывод, что у радикально оперированных больных немелкоклеточным раком легкого с плохим прогнозом (pN2) проведение лучевой терапии улучшает отдаленные результаты лечения.
Еще одним дискутируемым показанием к назначению лучевой терапии является профилактика метастазов в головном. Известно, что головной мозг является частой мишенью для метастазов немелкоклеточного рака легкого при N2 стадии заболевания. Частота метастазирования в головной мозг как первого и единственного признака прогрессирования заболевания у больных с радикальной резекцией немелкоклеточного рака легкого в стадии IIIA (N2) составляет 15-40%. Появление церебральных метастазов приводит к быстрой смерти у большинства пациентов. С учетом такой высокой частоты метастазирования было предпринято несколько исследований по возможности профилактического облучения головного мозга у этой группы больных с целью снижения риска развития церебральных метастазов. В большинстве из них было показано снижение частоты метастазирования в головной мозг, что, однако, не сказалось на существенном увеличении продолжительности жизни. Авторы данной работы предположили, что возможно отсутствие выигрыша в продолжительности жизни связано с включением больных с различным риском развития церебральных метастазов. Авторы разработали математическую модель, определяющую риск возникновения церебральных метастазов на основании числа зон метастазирования в лимфоузлы средостения и числа самих метастазов в лимфоузлах средостения[4]. Было предположено, что больные с высоким риском метастазирования в головной мозг будут в максимальной степени выигрывать от проведения профилактического облучения головного мозга.
В течение 5 лет (2005-09 гг.) было скринировано 377 больных немелкоклеточным раком легкого в стадии IIIA-N2 после радикальной операции и адъювантной химиотерапии без признаков рецидива заболевания[4]. Из этой группы высокий риск метастазирования в головной мозг имели 156 больных, 75 из которых составили группу наблюдения, а 85 больных получили профилактическую лучевую терапию на головной мозг разовой очаговой дозой 3 Гр до суммарной очаговой дозы 30 Гр. Больные проходили обследование каждые 3 месяца. Основным критерием эффективности терапии была медиана времени до прогрессирования, вторичными – частота метастазирования в головной мозг, общая продолжительность жизни и токсичность.
При медиане наблюдения 68 месяцев было зарегистрировано 100 случаев прогрессирования заболевания: 50 и 50 в группе наблюдения и лучевой терапии. Медиана времени до прогрессирования была достоверно большей в группе профилактической лучевой терапии в сравнении с наблюдением: 28,5 и 21,2 мес. соответственно (HR=0,67 p=0.037). Метастазы в головной мозг зарегистрированы у 39 больных: 10 в группе профилактического облучения и 29 в группе наблюдения. 3 и 5 летняя частота метастазирования в головной мозг составила 13,7% и 20,3% в группе облучения и 44,2% и 49,9% в группе наблюдения (HR=0,25 p<0,001).5-летняя частота метастазирования в головной мозг как первое и единственное проявление рецидива заболевания составило 9,9% и 33,3% соответственно. Медиана продолжительности жизни в группе профилактического облучения составила 31,2 мес., в группе наблюдения – 27,4 мес. (HR=0,81 p=0,31). Показатели 5-летней выживаемости составили 27,4% и 22,8% соответственно. Основными проявлениями токсичности при проведении лучевой терапии были головная боль (27%) тошнота и рвота (23%), слабость (22%) и бессонница (2%). Поздние осложнения в виде головной боли и летаргии были зарегистрированы у 11% и 2,5% больных соответственно. Не отмечено разницы в качестве жизни между двумя группами.
Данное исследование продемонстрировало пользу при использовании профилактического облучения головного мозга у больных немелкоклеточным раком легкого с высоким риском метастазирования в головной мозг. С помощью облучения удалось достоверно уменьшить частоту возникновения метастазов в головной мозг и достоверно увеличить медиану времени до прогрессирования. Однако увеличение безрецидивной выживаемости не привело к достоверному увеличению общей продолжительности жизни, хотя и отмечен 5%-выигрыш в 5-летней выживаемости у больных с профилактическим облучением головного мозга.
Таким образом, обсуждаемые исследования уточнили роль лучевой терапии у больных с немелкоклеточным раком легкого в стадии IIIA-N2 после радикальной операции и проведения адъювантной химиотерапии. Проведение им дополнительного облучения средостения увеличит 5-летнюю выживаемость на 4%, а проведение профилактического облучения головного мозга у больных с высоким риском метастазирования в головной мозг даст прибавку в 5% к 5-летней выживаемости. Если вспомнить, что адъювантная химиотерапия на основе препаратов платины увеличивает 5-летнюю выживаемость на 5% по сравнению с хирургическим лечением, то проведение всех вышеуказанных дополнительных методов лечения после операции способно улучшить 5-летнюю выживаемость хирургического лечения на 10-14%. А это уже существенная прибавка в отдаленных результатах лечения, которая способна спасти многие жизни пациентов с этим прогностически неблагоприятным заболеванием.
Литература:
