12.03.2015
Опухоли тимуса относятся к редким неоплазиям и в зависимости от клеточной композиции делятся на две группы: тимомы (тимома А и В) и рак тимуса (тимома С). Рак тимуса обладает более агрессивным течением с тенденцией к отдаленному метастазированию. 5-летняя выживаемость для тимом составляет 80-95%, в то время как для рака 30-50%. Основным методом лечения опухолей тимуса является хирургический. При возникновении рецидива после хирургического удаления используют лучевую терапию и химиотерапию. Показано, что наибольшей эффективностью обладают цисплатин-содержащие комбинации. В случае прогрессии после химиотерапии с включением цисплатина не сосуществует стандартной эффективной терапии.
Сунитиниб относится к пероральным мульткиназным ингибиторам. Мишенями для этого лекарства являются тирозинкиназы таких рецепторов как VEGFR, KIT и PDGFR. У больных опухолями тимуса ранее было обнаружено повышенная концентрация в плазме VEGF и FGF, гиперэкспрессия на мембранах опухолевых клеток KIT и реже PDGF. Все это, а также единичные случаи эффекта при приеме сунитиниба у больных опухолями тимуса послужили основанием проведения исследования II фазы для оценки противоопухолевой активности препарата.
В исследование включались больные распространенной тимомой и раком тимуса с прогрессированием после цисплатин-содержащей химиотерапии, измеряемыми проявлениями болезни. Все больные получали сунитиниб в дозе 50 мг внутрь ежедневно 4 недели с последующим 2-недельным перерывом и дальнейшим возобновлением приема препарата (один курс). Разрешалась редукция дозы до 37,5 мг и 25 мг и перерыв в приеме препарата до 3 недель при возникновении побочных эффектов. Лечение продолжали до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Оценка противоопухолевого эффекта осуществлялась с помощью компьютерной томографии по критериям RECIST версии 1.1. Также у части больных производили забор крови для фармакодинамического анализа перед началом лечения и в день 1 второго и третьего курсов лечения, который включал экспрессию рецепторов иммунного контроля PD-1 и CTLA-4 на регуляторных Т-лимфоцитах и CD8+ T-лимфоцитах. Одновременно определяли число циркулирующих эндотелиальных клеток и их предшественников, циркулирующие опухолевые клетки. Также проведено секвенирование 197 генов, ассоциированных с развитием опухолевого процесса, из ДНК опухолевых клеток, выделенной из парафиновых блоков.
Оценка противоопухолевого эффекта производили отдельно для больных тимомой и раком тимуса. Для больных раком тимуса использовали двухступенчатый дизайн Саймона, предполагавший первоначальное включение 9 больных. В случае объективного эффекта у одного и более больных на первом этапе производили дополнительный набор 15 больных (всего 24). Препарат считали неэффективным при числе объективных эффектов не более 2, препарат считали эффективным при числе объективных эффектов 5 и более. Для тимомы предполагалось включение на первом этапе 16 больных, в случае объективного эффекта у 2 и более пациентов планировалось дополнительное включение еще 9 больных. В противном случае набор в исследование прекращался.
В исследование был включен 41 больной, препарат получили 40 пациентов: 16 больных тимомой и 24 раком тимуса. Медиана возраста составила 57 лет, 18 (45%) включенных были женщины, у 29 (73%) больных имелись отдаленные метастазы и 27(68%) больных получили 2 и более линий химиотерапии.
Из 16 больных тимомой объективный противоопухолевый эффект наблюдали у 1 (6%) больного и еще у 13 отмечена стабилизация заболевания. Медиана времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни составили 8,5 и 15,5 месяцев соответственно. В связи с низкой частотой объективных эффектов набор больных тимомой был прекращен.
Из 24 больных раком тимуса противоопухолевый эффект оценен у 23, один больной умер через 11 дней после начала приема сунитиниба. Объективный эффект был зафиксирован у 6 (26%) из 23 больных с медианой продолжительности эффекта 16,4 месяцев. Стабилизация болезни отмечена еще у 15 (65%) больных. Медиана времени до прогрессирования составила 7,2 месяца, медиана общей продолжительности жизни при среднем сроке наблюдения 17 месяцев не была достигнута. Показатель одногодичной выживаемости составляет 78%.
Лечение сунитинибом сопровождалось серьезной, но ожидаемой и предсказуемой токсичностью. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 70%, наиболее частыми из которых были лимфоцитопения, слабость, стоматиты. У 5 (13%) больных отмечено снижение фракции выброса левого желудочка. Трое (8%) больных умерли на фоне приема препарата на фоне прогрессирования заболевания и сепсиса. Лечение было прекращено по причине серьезных побочных эффектов у 7 больных. Редукция доз препарата была произведена у 26 (65%) больных.
При изучении числа циркулирующих эндотелиальных клеток у 14 из 25 больных отмечено снижение или стабилизация их числа, что ассоциировалось с существенным увеличением продолжительности жизни. При оценке числа циркулирующих опухолевых клеток в крови было показано, что их число более 10 после проведенной курса лечения сунитиниба предсказывает более короткую продолжительность жизни. У большинства больных отмечено повышение экспрессии PD-1 на регуляторных и CTLA4 на CD8+ T-лимфоцитах, что сопровождалось лучшими отдаленными результатами. У 22 больных проведено секвенирование генов, участвующих в опухолевой прогрессии. В опухолевых клетках 13 больных не выявлено мутаций. Наиболее частой мутацией у остальных была мутация р53 и DNMT3A. Ни у одного больного не выявлена мутация KIT – известной мишени для сунитиниба.
Таким образом, данное исследование впервые подтвердило выраженный противоопухолевый эффект таргетного препарата сунитиниб для больных раком тимуса с прогрессированием после цисплатин-содержащих комбинаций. Не обнаружено молекулярных биомаркеров, которые бы предсказывали высокую эффективность сунитиниба уэтой группы больных. Вместе с тем, динамика циркулирующих эндотелиальных и опухолевых клеток, экспрессия рецепторов регуляторов иммунного ответа на Т-лимфоцитах может быть ранним признаком эффективности препарата.
Одновременно это исследование оставляет много неразрешенных вопросов. Самый сложный – каков механизм противоопухолевого действия сунитиниба у больных раком тимуса? Секвенирование генома опухолевых клеток рака тимуса не выявило мутаций в генах, продукты которых являются известными мишенями для сунитиниба, например KIT, PDGFR, VEGFR2. Это не исключает возможности, что сунитиниб реализовал свой эффект за счет подавления активности тирозинкиназы неизвестного рецептора. Для доказательства этого потребуется тщательный функциональный анализ внутриклеточного фосфорилирования различных тирозинкиназ. Возможно, что сунитиниб реализует свой противоопухолевый эффект за счет подавления ангиогенеза. Известно, что клетки эндотелия, перициты, другие стромальные клетки экспрессируют на своей мембране PDGFR, подавление функции этого рецептора может ингибировать функциональную активность этих клеток и приводит к ингибированию ангиогенеза. Обнаружение снижение числа циркулирующих эндотелиальных клеток в крови больных с эффектом на фоне лечения сунитинибом может быть косвенным свидетельством этой гипотезы. Известно, что опухоли тимуса ассоциированы с нарушением функции иммунной системы. Обнаруженный иммунологический эффект сунитиниба у больных опухолями тимуса не исключает реализацию его противоопухолевого эффекта через активацию иммунокомпетентных клеток.
Но сегодня мы должны помнить, что наш арсенал для лечения больных раком тимуса расширился за счет применения сунитиниба.
Ключевые слова: тимома, рак тимуса, сунитиниб.
Литература:
