25.11.2014
Ангиогенез играет активную роль в опухолевой прогрессии эпителиального рака яичников. Подавление ангиогенеза с помощью моноклональных антител к фактору роста эпителия сосудов (VEGF) приводит к повышению эффективности химиотерапии, что выражается в удлинении времени до прогрессирования заболевания по данным нескольких рандомизированных исследований [1-4]. Другим механизмом угнетения ангиогенеза может блокада активации рецептора Tie2 на мембране эндотелия опухолевых сосудов. Новый препарат требапаниб взаимодействует с лигандами к этому рецептору ангопоэтином 1 и 2, в результате чего они утрачивают способность взаимодействия с рецептором. В ранее проведенных исследованиях было показана эффективность требапаниба у больных с рецидивами рака яичников.
Для оценки эффективности требапаниба было проведено рандомизированное двойное слепое исследование III фазы у больных с рецидивами эпителиального рака яичника после первой линии химиотерапии (исследование TRINOVA-1) [5]. В исследование включались больные с платинорефрактерным (прогрессирование в процессе проведения химиотерапии), платинорезистентным (прогрессирование в течение 6 месяцев после последнего курса химиотерапии) и платиночувствительным (прогрессирование в интервале 6-12 месяцев после последнего курса химиотерапии) рецидивом эпителиального рака яичников после платиносодержащей химиотерапии. Больные должны были получать платиносодержащую химиотерапию первой линии и не более 2 линий химиотерапии по поводу прогрессирования заболевания. Запрещалось включать больных с поддержкой паклитакселом, разрешалось включать пациенток с ранее проведенной антиангиогенной терапией. Все больные получали паклитаксел в дозе 80 мг/м2 еженедельно в сочетании с плацебо или требапанибом в дозе 15 мг/кг в/в. Лечение проводили до признаков прогрессирования или токсичности. В случае развития токсичности на один из препаратов разрешалось его отмена и продолжение монотерапии. Основным критерием эффективности было время до прогрессирования.
В исследование было включено 919 больных, которые были рандомизированы в две сбалансированные по характеру болезни и прогнозу группы (см. таблицу 1).
Таблица 1. Характеристика больных и результаты лечения.
Плацебо | Требапаниб | |
---|---|---|
Число больных | 458 | 461 |
Серозный рак | 84% | 85% |
Число линий предшествующей химиотерапии: – 1 линия – 2 линии – 3 линии | 38% 38% 254 | 41% 38% 20% |
Чувствительность к платине: – рефрактерный – резистентный – чувствительный | 1% 53% 46% | 3% 51% 48% |
Медиана времени до прогрессирования | 5,4 мес. | 7,2 мес. |
Частота объективного эффекта | 30% | 39% |
Общая выживаемость (предварительно) | 17,3 мес. | 19 мес. |
Частота токсичности 3-4 степени | 54% | 56% |
При медиане наблюдения 10 месяцев медиана времени до прогрессирования составила 7,2 мес. и 5,4 мес. в группе требапаниба и плацебо соответственно (HR=0,66 р<0,0001). Выигрыш от добавления требапаниба наблюдался во всех прогностических группах и не зависел от чувствительности к платине и числа предшествующих линий химиотерапии. Добавление требапаниба увеличило частоту объективных эффектов и не оказало достоверного влияния на общую продолжительность жизни (по данным промежуточного анализа).
Частота серьезных (3-4 степени) нежелательных явлений составила 54% в группе плацебо и 56% в группе требапаниба. Добавление требапаниба увеличило частоту асцитов и плевритов, локальных отеков и гипокалиемии. Назначение требапаниба не сопровождалось значительным увеличением токсичности, характерной для антиангиогенных препаратов, таких как гипертензия, кровотечения, тромбозы и эмболии.
Результаты исследования свидетельствуют, что добавление требапаниба умеренно (на 1,8 мес.), но достоверно удлиняет время до прогрессирования без увеличения токсичности. Этот препарат может стать альтернативой бевацизумабу в случае плохой переносимости последнего или противопоказаний к его назначению. Важным представляется получения результатов идущего в настоящее время исследования по изучению роли требапаниба при добавлении его к первой линии химиотерапии у больных эпителиальным раком яичников (исследование TRINOVA-3).
Ключевые слова: рак яичников, требапаниб, паклитаксел, ангиогенез.
Литература: