24.09.2014
Исследования последних десятилетий закрепили за нами понимание рака как генетического заболевания, вызванного генетическими нарушениями, включая точечные мутации, делеции или амплификации сегментов хромосом, и перестройки их структуры. Аберрации на уровне генома ведут к изменению экспрессии генов, к их активации или молчанию и, как следствие, нарушают генетические связи и пути. Множество литературных источников посвящено геномным нарушениям при раке и их влиянию на биологические функции опухолевых клеток. Некоторые их этих нарушений являются важными биомаркерами и влияют на выбор лечения.
Например, тест на рецепторы эстрогенов ЕR в рутинной практике используют при раке молочной железы с 80-х годов прошлого века для решения вопроса о необходимости гормонотерапии. Аналогично, статус мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) используется в настоящее время для определения, категории больных раком легкого, которой будет эффективно лечение таргетами, направленными на EGFR, а RAS мутации используются для определения категории больных раком толстой кишки, которой необходима терапия антителами EGFR. FDA определило более 100 показаний для проведения фармакогеномных тестов, включая 38 по онкологии. Очевидно, что перспективы геномной медицины велики, а мы сейчас только приоткрыли дверь к их клиническому использованию.
Атлас Генома Опухолей и другие авторитетные источники продолжают определять геномные различия внутри опухолей, имеющих сходное гистологическое строение и, наоборот, общую структуру между некоторыми опухолями, подходы к лечению которых с исторической точки зрения имели различия, поскольку они исходили из различных органов. Известно, что мы можем осуществлять выбор дорогостоящей таргетной терапии на основе характеристик генома при возможности секвенирования опухоли – метода, имеющего значительно меньшие затраты [1].
Сейчас актуальны новые вопросы – как интерпретировать эти сложные данные (что на самом деле несет мутация) и как определить, какой из препаратов может воздействовать на соответствующий путь. Кроме того, меняются традиционные устои развития лекарственной терапии, поскольку наличие генетических различий опухолей приводит к тому, что каждая опухоль может быть рассмотрена как «опухоль уникального строения», а наша система развития лекарственной терапии построена на основе, ориентированной на заболевание.
Исходя из вышесказанного, как можно действительно соответствовать представлению о «точной медицине?» В крупномасштабных клинических исследованиях все чаще используют тесты на «интегральные биомаркеры» – молекулярные платформы, определяющие лечение, а также разрабатывают «адоптивные» статистические дизайны, которые позволяют принимать решения относительно увеличения выборки или о прекращении набора в изучаемые группы, основанные на оценке результатов лечения, происходящей в реальном времени. Эти алгоритмы повышают шансы на успех при меньшем размере выборки для клинического исследования.
Примером нового дизайна исследований, которые интегрируют знание молекулярных мишеней и таргетной терапии является исследование BATTLE. В этом исследовании была использована молекулярная классификация немелкоклеточного рака легкого при наборе больных для лечения эрлотинибом, эрлотинибом-бексаротеном, вандетанибом или сорафенибом [2]. В другом исследовании ISPY-II, был использован адоптивный подход к анализу таргетной терапии в подгруппах с HER2 позитивным, ЕR-позитивным, трижды-негативным РМЖ [3]. Такие варианты нового дизайна и далее будут ключевыми в оценке геномно-направленной терапии и определять соответствующие потоки таргетных препаратов. Очевидно, что даже в рамках I фазы исследований по молекулярно-направленной терапии ее применение может привести к повышению выживаемости в сравнении с исследованиями при подходе без отбора больных [4].
Важно понимание того, что молекулярные тесты, используемые для принятия решения клиницистом должны отвечать строгим требованиям воспроизводимости и точности. В дополнение, стоимость и пропускная способность технологии должна быть в пределах допустимых границ для широкого внедрения в практику. Однако внедрение любых диагностических методов в клинику требует множества регуляторных одобрений. Утвержденный FDА алгоритм выбора терапии в предоперационном периоде при РМЖ создал прецедент диагностики, необходимой для последующей таргетной терапии. И наконец, существует ряд этических проблем, которые необходимо рассматривать по мере продвижения геномных анализов от лаборатории к клинике. В частности, существует потенциал определения факторов риска заболевания или другой герминальной информации, получение которой не ожидали и не предполагали. Их интерпретация или решение по раскрытию таких данных на сегодня остаются сложными.
Прогресс науки и техники открыл многие возможности. Но мы должны ответственно подходить к тому, во что вовлекает наших больных, страховые и регуляторные органы внедрение многочисленных геномных исследований. Любой подъем на новую ступень должен быть совершен после тщательного понимания всех неожиданностей и трудностей, наряду с продолжением двигаться вперед к прогрессу в лечении такого грозного заболевания как рак.
Литература:
