17.02.2014
Эритропоэтины широко используются для коррекции анемии у больных злокачественными опухолями, получающих химиотерапию. Назначение эритропоэтинов приводит к достоверному повышению гемоглобина и уменьшению потребности в переливании эритромассы. Одновременно была выдвинута гипотеза, что высокий уровень гемоглобина на фоне введения эритропоэтинов приводит к лучшей оксигенации опухоли и делает ее более чувствительной к проведению химиотерапии.
Было организовано несколько рандомизированных исследований, в частности при метастатическом раке молочной железы, в которых больные при проведении химиотерапии получали плацебо или эритропоэтины для поддержания уровня гемоглобина более 10 г/дл. Неожиданно для сторонников этой гипотезы добавление эритропоэтинов привело к увеличению смертности и более короткой продолжительности жизни [1-3]. В связи с этим FDA опубликовало специальный меморандум, в котором рекомендовало назначение эритропоэтинов больным на фоне химиотерапии только для коррекции анемии при его снижении менее 10 г/дл [4].
Вместе с тем причина более высокой смертности при назначении эритропоэтинов не была объяснена. Высокий риск прогрессирования и смертности больных не могли быть следствием развития побочных эффектов, в частности тромбоэмболий. Было предположено, что эритропоэтины способны стимулировать пролиферацию и метастазирование опухолевых клеток, однако для этих теоретических предсказаний отсутствовали сведения о влиянии эритропоэтинов на опухолевую клетку.
Обнаружение рецепторов эритропоэтина на мембране опухолевых клеток показывает вероятный механизм влияния эритропоэтинов на физиологические процессы в опухолевой ткани. В последующих экспериментальных работах было показано, что эритропоэтины уменьшают противоопухолевый эффект трастузумаба и снижают эффективность химиотерапии в экспериментальных моделях рака молочной железы in vitro и in vivo [5,6].
В последние годы получены интересные данные, что немногочисленная популяция клеток рака молочной железы ответственна за опухолевую прогрессию и метастазирование. Эти клетки, названные стволовыми или опухоль-инициирующими клетками, имеют особенный фенотип (экспрессия CD44- и одновременно отсутствие экспрессии CD24+, а также высокая экспрессия ALDH, CD49f, DLL1 и других), позволяющий их выделение и изучение [7,8]. В работе M.Todaro и соавторов проведено изучение влияния эритропоэтина на стволовые клетки рака молочной железы, ответственные за прогрессирование и метастазирование [9].
Было обнаружено, что стволовые клетки, выделенные из биоптатов опухолей молочной железы человека, содержат на своей мембране рецепторы эритропоэтинов, что подтверждает их потенциальную роль в регуляции пролиферации и жизнеобеспечения. Высокая концентрация рецепторов была характерна для клеток тройного негативного рака, в меньшей степени определялась на мембране стволовых клеток HER2-позитивного и люминального B, и в небольшом количестве на клетках люминального А фенотипа.
Культивирование стволовых клеток в агаре показало, что добавление эритропоэтинов увеличивает их пролиферацию и формирование большего числа колоний. Совместное культивирование стволовых клеток и противоопухолевых препаратов показало, что добавление в культуру эритропоэтина делает стволовые клетки резистентными к химиотерапии. Было показано, что резистентность в противоопухолевым препаратам осуществляется за счет активации Akt и ERK-сигнальных путей.
Культивируемый стволовые клетки человека были пересажены бестимусным мышам, чтобы оценить эффект эритропоэтинов in vivo. При достижении размеров пересаженной опухоли 50 мм3 начинали введение доксорубицина и 5-фторурацила только или совместно с эритропоэтином. Назначение эритропоэтина невелировало эффект химиотерапии и все мыши погибли одновременно с контролем, в то время как в группе, получавшей химиотерапию отмечено достоверное ингибирование опухолевого роста.
Изучение стволовых клеток, подвергнутых лечению комбинацией химиотерапии и эритропоэтина показало уменьшение апоптоза в опухоли за счет высокой концентрации антиапоптотического белка Bcl-xl. Такой же эффект отмечен при лечении метастатического поражения легких комбинацией паклитаксела и эритропоэтина.
Таким образом, данная работа демонстрирует один из возможных механизмом, ответственных за увеличение смертности больных раком молочной железы, получающих химиотерапии совместно с эритропоэтинами. Мишенями для эритропоэтинов в этом случае могут быть стволовые клетки. Это не скажется на реализации непосредственного противоопухолевого эффекта, но сохранение жизнеспособности стволовых клеток приводит к увеличению метастазирования и развития прогрессирования, обуславливающих смерть больной.
Литература