09.01.2014
Robinson et al. (2013) и Toy et al. (2013) опубликовали результаты исследований, демонстрирующие один из механизмов приобретенной резистентности ER-позитивных опухолей молочной железы к ингибиторам ароматазы. Они обнаружили, что в значительной части нечувствительных к гормональной депривации карцином выявляются активирующие мутации в гене ESR1, кодирующем рецептор эстрогенов. Подобные генетические нарушения наблюдаются, как правило, в лиганд-связывающем домене и приводят к эстроген-независимой активации рецептора. Примечательно, что даже мутированный рецептор не становится полностью автономным и, в частности, может сохранять чувствительность к высоким дозам тамоксифена. Не вызывает сомнений, что работы Robinson et al. (2013) и Toy et al. (2013) открывают перспективы для поиска новых подходов к лечению рака молочной железы.
Отдельного внимания заслуживают аналитические обзоры, опубликованные в ноябре 2013 года. Edwards et al. (2013) выпустили программную статью, посвященную функциональным аспектам GWAS (genome-wide association studies). Прошедшее десятилетие ознаменовалось появлением возможности для полногеномного сканирования популяционных вариаций последовательности ДНК – т.н. аллельных полиморфизмов. В результате были идентифицированы десятки полиморфных сайтов, достоверно ассоциированных с небольшими индивидуальными различиями в риске тех или иных заболеваний или особенностями ответа на определенные лекарственные препараты. Главной неожиданностью подобных исследований является тот факт, что большинство значимых SNP (single nucleotide polymorpshisms) оказались расположенными в некодирующих областях генома. По-видимому, многие из этих полиморфизмов принимают участие в регуляции работы генов. Edwards et al. (2013) обсуждают подходы, направленные на изучение функции GWAS-идентифицированных аллелей.
Filippo G. Giancotti обсуждает механизмы интереснейшего биологического явления – феномена существования дормантных («спящих») метастазов [Giancotti, 2013]. Многочисленные клинические наблюдения указывают на тот факт, что манифестация метастатических очагов у прооперированных онкологических больных характеризуется неравномерным распределением во времени; например, пики постоперационных рецидивов рака молочной железы приходятся на сроки 10 и 30 месяцев после хирургического вмешательства. У многих пациентов отдаленные метастазы начинают проявлять себя спустя десятки лет после радикального лечения, что никак не согласуется с поступательным ростом отдаленных отсевов трансформированных клеток. Giancotti (2013) представляет механизмы, позволяющие эффективно сдерживать метастатический рост опухоли на протяжении длительных промежутков времени, и иллюстрирует возможные пути активации прогрессии злокачественных клонов.
Удивительное по своей оригинальности наблюдение опубликовали Joseph et al. (2013). Известно, что некоторые разновидности аутоиммунного заболевания – склеродермы (системного склероза) – ассоциированы с повышенным риском развития онкологических заболеваний. В частности, подобная взаимосвязь наблюдается для тех пациентов со склеродермой, у которых выявляются аутоантитела к белку RPC1 (продукту гена POLR3A). Joseph et al. (2013) предположили, что выработка антител является не причиной возникновения рака, а ее следствием – иммунной реакцией организма на появление трансформированных клеток с мутацией в гене POLR3A. Экспериментальные данные убедительно подтвердили эту остроумную гипотезу: 6 из 8 новообразований, полученных от пациентов с антителами к белку RPC1, содержали соматические генетические повреждения в локусе POLR3A, в то время как в опухолях от других категорий больных системным склерозом (в частности, с антителами к белкам TOP1 или CENPB) эти соматические мутации отсутствовали.
Arora et al. (2013) представили работу, открывающую новые перспективы для поиска методов лечения гормон-резистентного рака предстательной железы. Они продемонстрировали, что резистентность клеток карцином простаты к андрогенной аблации по крайней мере отчасти сопряжена с компенсаторной активацией рецептора глюкокортикоидных гормонов. Примечательно, что подобная закономерность была проиллюстрирована как на различных экспериментальных моделях, так и на клиническом материале. Исследование Arora et al. (2013) свидетельствует о целесообразности предклинических и клинических испытаний антагонистов рецептора глюкокортикоидных гормонов для терапии рака простаты.
Литература: