26.09.2013
С 7 по 9 сентября 2013 года в Сан-Франциско (США) прошел Симпозиум по раку молочной железы (РМЖ). Отличительной чертой этого симпозиума стало формирование большинства научных сессий по принципу мультидисциплинарности, объединяющих профессионалов в области онкологии всех специальностей: патологов, радиологов, хирургов, химиотерапевтов. Особое внимание уделялось постерной сессии симпозиума, которая начиналась в относительно ранние часы и проходила с 11.30 до 13.00. Значительная часть из них была посвящена вопросам скрининга РМЖ.
Один из постерных докладов вызвал неподдельный интерес у многих участников симпозиума. Он показал, что более 90% женщин при прохождении маммографии не смогли точно оценить свой риск развития рака молочной железы (РМЖ). Они его либо недооценивали, либо переоценивали. Со слов одного из авторов исследования, доктора Джонатана Германа, 40 процентов женщин, которые собирались пройти маммографию, сообщили, что они никогда не разговаривали с врачом о риске развития РМЖ. Поводом для проведения исследования стали сомнения 13-летней дочери доктора Германа, не поверившей словам отца, что, несмотря на широкое освещение прессой вопросов, связанных со скринингом РМЖ, проведение различных мероприятий и ток-шоу, несмотря на хождение людей с розовыми ленточками на груди, женщины все равно не осознают риск развития у них рака молочной железы.
Хотя исследование изначально было разработано для выявления разницы в понимании риска развития РМЖ в различных этнических группах, большие пробелы в знаниях об этом риске были обнаружены у женщин вне зависимости от национальной принадлежности. Исследователи опросили 9873 женщин в 21 центре для проведения маммографии, расположенных на Лонг-Айленде. Например, они задавали вопрос: «Каков шанс заболеть раком молочной железы в возрасте 90 лет?». Только 9,4% женщин смогли правильно оценить риск; 44,7% его недооценили и 45,9% переоценили этот риск. Из опрошенных женщин 2131 – считали, что их пожизненный риск развития РМЖ находится в промежутке от 0% до 1%; 2581 – считали, что этот риск меньше 50%, 223 – думали, что их риск развития РМЖ более 90 процентов. Это провокационное исследование показало, что многие женщины недооценивают свой риск развития РМЖ и в значительной степени это связано с отсутствием информирования врачами своих пациенток об индивидуальном риске развития РМЖ [1].
Большое количество населения в США проживает в сельской местности. Как известно, проведение маммографии приводит к раннему выявлению РМЖ и улучшению выживаемости. Как обстоят дела со скринингом РМЖ в сельской местности, показали Джеффри Пепперкорн и колл., которые провели опрос среди сельчан, как часто они проходит скрининг РМЖ. В исследование вошли 1204 женщин в возрасте от 40 до 65 лет. Выяснилось, что за последние 12 месяцев скрининговую маммографию прошли 72% опрошенных. Постоянно проходят ежегодный скрининг 59% женщин. 84% женщин указали, что они прошли скрининг за последние два года. По сравнению с городскими жителями сельские реже проходят ежегодный скрининг (66% против 56%, р=0,003) или двухгодичный скрининг (89% против 82%, р=0,01). Главными препятствиями для прохождения скрининга среди сельских женщин стали стоимость обследования и расстояние. Такие барьеры для проведения скрининга как страх, боязнь диагноза и боязнь дискомфорта, были одинаково распространены среди городских и сельских жителей [2].
Первая, открывающая научная сессия была посвящена гипердиагностике РМЖ, где эта проблема рассматривалась с нескольких позиций. Были обсуждены вопросы, какие ранние изменения на маммограмме позволяют судить о риске обнаружения рака молочной железы и как этот риск подсчитать. Результатом обнаружения соответствующих, возможно гипердиагностируемых, изменений является проведение биопсии молочной железы, и с патологами обсуждался вопрос о том, как они диагностируют протоковую карциному in situ (DCIS). Далее дискуссия затрагивала вопросы хирургического ведения пациенток с DCIS.
Актуальность этой сессии была продиктована последними публикациями в научных изданиях, данными о гипердиагностике РМЖ. Так, Медицинский журнал Новой Англии в прошлом году опубликовал результаты исследования, показывающие, что за последние 30 лет у 1,5 млн. американских женщин диагноз РМЖ был установлен ошибочно [3]. Симпозиум в Сан-Франциско показал, что сам термин «гипердиагностика» в отношении к РМЖ далеко неоднозначен.
Когда мы ведем разговор о гипердиагностике и о том, как велика эта проблема, то в большинстве случаев мы говорим о преинвазивном РМЖ или DCIS. Но на самом деле неизвестно, перейдет ли преинвазивный РМЖ в инвазивный или нет. На настоящий момент отсутствуют какие-либо маркеры, которые помогли бы точно ответить на этот вопрос. Патолог Шахла Масуд заметила, что существует дилемма, как точно дифференцировать DCIS от атипичной протоковой гиперплазии. «Назрела острая необходимость в изучении биологии атипичных пролиферативных заболеваний молочной железы. Так, с потерей опухолью генов-супрессоров может быть связана прогрессия DCIS», – отмечает она в дискуссии. В связи с этим было предложено вместо термина «высокодифференцированный DCIS» использовать термин «пограничное заболевание молочной железы», т.к. практически невозможно отличить высокодифференцированную аденокарциному in situ от атипичной протоковой гиперплазии.
Хирург Тари Кинг отметила, что необходимо избегать ненужных операций и обязательно проводить режущую столбиковую биопсию молочной железы с помощью аппаратного визуализирующего контроля. Но и это не исключает гипер- или гиподиагностику РМЖ, так как не всегда возможно оценить истинную распространенность заболевания.
Таким образом, проблема гипердиагностики РМЖ требует дальнейшего изучения и истинные ее масштабы неизвестны, так как на данный момент нет ясного понимания, что мы подразумеваем под DCIS. Многие онкологи считают, что проблемы гипердиагностики в этом смысле не существует.
Лейтмотивом следующей научной сессии стала биология ранних стадий РМЖ. На настоящий момент накопилось достаточное количество данных, позволяющих понять, что биологические различия опухолей, обнаруживаемых на ранних стадиях РМЖ, могут влиять на прогноз заболевания, эффективность адъювантной терапии и на риск развития местных (локо-региональных) рецидивов. Эта сессия осветила вопросы, связанные с определением гетерогенности биологических подтипов РМЖ в целом и их влиянием на прогноз и исходы терапии.
В рамках сессии доктор Лайоша Пусзтай представил доклад «Суррогатные маркеры против реального генетического профиля» РМЖ, в котором показал, что определение суррогатных иммуногистохимических маркеров (ER/PR, Her2/neu, Ki67) опухоли уже не отвечает нашему пониманию биологии опухоли. Он считает, что в настоящее время наиболее приемлемым является метод определения генетического профиля опухоли. С его помощью аккуратность распределения по группам риска пациенток с ранним РМЖ не уступает рекомендованной суррогатной методике [4].
Интересными представляются результаты исследования Напы Париньянитку и колл., которые показали, что рецепторный профиль РМЖ меняется после проведения неоадъювантной химиотерапии. Так, из 398 пациенток с ранними стадиями РМЖ, вошедших в исследование, изменение рецепторного статуса (ER, PR и HER2) опухоли (хотя бы одного из биомаркеров) выявлено в 41% случаев и было связано с лучшей выживаемостью без прогрессирования (PFS). Пятилетние показатели PFS пациенток составили 63% при изменении рецептурного статуса и 48% без изменений рецепторного статуса (p=0,003). Пятилетние показатели общей выживаемости (OS) составили 73% и 63% соответственно (p=0,07) [5].
Комментируя исследование, доктор Лайоша Пусзтай утверждает, что неоадъювантная терапия не может изменять рецепторный статус опухоли. «Рецепторный статус опухоли изменяется в 23% случаев, когда препараты пересылаются по почте на пересмотр в центральные лаборатории, – отмечает он. – Должны ли мы из-за этого прийти к заключению, что авиаперелет изменил их рецепторный статус? Нет, не должны, также как не должны приходить к заключению, что химиотерапия изменяет рецепторный статус опухоли... Всегда существует «шум», и при повторном исследовании в 20% случаях мы будем иметь противоречивые результаты». Доктор Пусзтай продолжил, что противоречивые результаты обусловлены «техническими артефактами», и он не будет менять лечение, основываясь на данных об изменении рецепторного статуса опухоли. Он предостерегает, что опасно останавливать эндокринотерапию или анти-HER2 терапию, основываясь на противоречивых данных.
Таким образом, изменение рецепторного статуса у пациенток с ранними стадиями РМЖ после неоадъювантной терапии – явление достаточно частое, однако мы не должны менять тактику терапии, если столкнулись с этим явлением.
Определение пораженных сторожевых или сигнальных лимфатических узлов при раннем раке молочной железы является важным для выбора дальнейшей тактики ведения пациента. У пациенток с ранними стадиями РМЖ и клинически неопределяемым поражением региональных лимфоузлов (N0) процедура удаления сторожевого лимфатического узла заменила подмышечную лимфодиссекцию. При отсутствии поражения сторожевого лимфоузла вероятность регионального рецидива варьирует от 0,5% до 2%.
Исследование Акико Мацумото и колл. показало, что у пациенток с ранними стадиями РМЖ и непораженным сторожевым узлом частота рецидивов в региональные лимфатические узлы была невысокой (1,3%), а основными предсказательными факторами этого события стали высокий ядерный индекс и инвазия опухоли в лимфатические сосуды [6].
Мирадж Шах-хан и колл. представили новый прогностический маркер, предсказывающий вероятность поражения сторожевых лимфатических узлов при ранних стадиях РМЖ – расстояние от опухоли до соска. Его необходимо использовать вместе с «номограммами оценки риска метастазирования в сторожевой узел» в версии MSKCC или MDACC. Так, площадь под кривой ROC для шкалы MSKCC при размерах опухоли менее 2 см составила 0,74. Если расстояние от опухоли до соска менее 2 см и значение по номограмме MSKCC выше 50, то вероятность поражения сторожевого лимфоузла приближается к 100%, при значениях от 25 до 40 вероятность равна 62%, а при значениях – менее 25-35% [7].
Александра Ганги и колл. продемонстрировали, что вероятность поражения сторожевого лимфатического узла при тройном негативном РМЖ не отличается от других биологических подтипов РМЖ, вместе взятых. Факторами риска его поражения являются: молодой возраст, 2-3 степени злокачественности опухоли, большие размеры опухоли и наличие инвазии в лимфатические сосуды [8].
Отдельная сессия симпозиума была посвящена ведению пациенток с пораженными подмышечными лимфатическими узлами, получившими неоадъювантную химиотерапию. С докладом выступил Томас Букхолз, который отметил, что системная неоадъювантная химиотерапия становится все более популярной стратегией ведения пациентов с пораженными подмышечными лимфатическими узлами. Более 80% пациентов будут иметь благоприятный ответ на неоадъювантную терапию, и более 25% пациентов на момент оперативного вмешательства будут иметь патологически негативные метастатические узлы, еще больше пациентов будут иметь такую же ситуацию при HER2-положительном РМЖ. Возможно, в будущем мы придем к ситуации, когда по данным послеоперативного анализа пораженного лимфатического узла можно будет выбирать интенсивность адъювантной химиотерапии, объем лучевой терапии.
Некоторые небольшие по объему исследования уже показали, что в случае полного патологического ответа после неоадъювантной терапии II стадии РМЖ отказ от лучевой терапии не приводит к локорегиональному рецидиву. Однако если мы видим полный патологический ответ в лимфатическом узле, но есть резидуальная опухоль в молочной железе, то вероятность локорегионального рецидива составляет 10%. Поэтому необходимо проведение дальнейших проспективных исследований в этом направлении.
На симпозиуме были представлены результаты мета-анализа, показавшего, что предоперационная терапия с использованием таргетных препаратов и химиотерапии привела к значительному увеличению шансов добиться полного патологического ответа (ППО) со стороны опухоли при раннем HER2+ РМЖ, как с использованием, так и без использования антрациклинов. В сообщении Керри Рэйнольдс и колл. шансы достижения ППО были более чем в два раза выше при добавлении герцептина или двойной анти-HER2 терапии.
В работу были включены результаты 4 исследований, оценивающих результаты комбинации химиотерапии и трастузумаба, а также результаты 5 исследований, оценивающих эффективность двойной анти-HER2 блокады Использование в качестве неоадъювантной терапии двойной блокады HER2 увеличивает количество ППО у пациентов с эстроген-позитивным или эстроген-негативным HER2+ РМЖ. Добавление анти-HER2 агентов к химиотерапии не привело к сокращению доли пациентов, которым проводилась органосохраняющие операции. Высокие показатели ППО были ассоциированы с улучшением безрецидивной выживаемости (DFS) и общей выживаемости (OS). На данный момент это первое исследование, которое показало увеличение количества ППО, коррелирущих с DFS и OS. Особый интерес представляет подгруппа пациентов с HER2 положительным раком молочной железы, которые могут достигнуть ППО только на фоне двойной блокады.
Ни добавление трастузумаба к химиотерапии, ни двойная блокада рецептора не приводили к уменьшению количества органосохраняющих операций. Тем не менее, обе стратегии приводили к увеличению ППО, который был ассоциирован с DFS и OS. Таким образом, двойная блокада HER2 в сочетание с эндокринной терапией при эстроген-положительном РМЖ может потенциально стать заменой химиотерапии [9].
При тройном негативном РМЖ (ТНРМЖ) достижение ППО с помощью неоадъювантной терапии является достаточно сложной задачей. Питер Керн и колл. показали, что неоадъювантная терапия ТНРМЖ с помощью карбоплатина и доцетаксела помогает достигнуть ППО в большинстве случаев. В исследование вошли 30 пациенток (28 из них были с T1-T2 стадиями), которым назначались 6 циклов комбинированной химиотерапии карбоплатином AUC6 и доцетакселом в дозе 75 мг/м2 однократно, каждые 3 недели. В 70% случаев был достигнут ППО и в 20% практически полный патологический ответ. Химиотерапия переносилась хорошо с преобладанием гематологической токсичности, в основном нейтропении 4 ст. У двух пациенток наблюдались периферические отеки. Таким образом, были показаны хорошие результаты по достижению ППО с помощью комбинированной неоадъювантной химиотерапии карбоплатином AUC6 и доцетакселом 75 мг/м2 у пациенток с ТНРМЖ [10].
Ряд исследований, представленных на симпозиуме, были посвящены преимуществу интраоперационной лучевой терапии над дистанционной. Джессика Воб с колл. представили результаты исследования, которые показали одинаковую эффективность ускоренного облучения части молочной железы (интерстициальная и катерная брахитерапия) и облучения всей молочной железы. Из 3009 пациенток с T1-T2 стадиями РМЖ, лечившихся в Госпитале Уильяма Бомонта (Окленд), 481 пациенткам было проведено ускоренное облучение части молочной железы и 2528 – облучение всей молочной железы. Средняя продолжительность наблюдения за пациентками составила 8,1 лет. После 10 лет наблюдения разницы в рецидивах, отдаленном метастазировании, безрецидивной выживаемости найдено не было. Выживаемость, связанная с РМЖ пациенток с ускоренным облучением, составила 93% против 94% пациенток с облучением всей молочной железы (p=0,72); общая выживаемость составила соответственно 75% против 83% (р=0,34) [11].
По данным ряда авторов, косметический эффект после оперативного вмешательства при ранних стадиях молочной железы лучше [12] или не хуже [11], если проводится интраоперационная лучевая терапия, а не дистанционная.
Одной из центральных тем симпозиума стало...
Продолжение читайте в газете RUSSCO, номер 10 (октябрь) 2013.
Подписаться на газету можно, вступив в Общество онкологов-химиотерапевтов.
Обзор подготовлен заместителем директора RUSSCO,
доцентом Р.Т. Абдуллаевым
Литература:
