10.07.2013
Е.Н. Имянитов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Вся история изучения рака отмечена настойчивыми попытками обнаружить системные нарушения иммунитета у онкологических больных. Сторонники иммунной теории возникновения опухолей всегда настаивали, что именно ускользание трансформированного клона клеток от иммунного контроля является ключевым моментом возникновения опухолей. Тем не менее, многочисленные работы по изучению иммунного статуса у онкологических больных не продемонстрировали каких-либо заметных отклонений от нормы; единственным исключением из этого правила считается ассоциация иммунодефицитных состояний с развитием некоторых новобразований соединительной ткани. В 1980-1990 гг. основное внимание специалистов переключилось на активированные белки – наиболее пригодные мишени для разработки противоопухолевых препаратов, и работы по изучению иммунных аспектов опухолевой прогрессии стали постепенно отходить на второй план. В последние годы наметился явный ренессанс исследований в области онкоиммунологии. Оказалось, что для онкологических больных характерно не столько системное, сколько периопухолевое нарушение защитных реакций. По-видимому, многие неоплазмы секретируют «местные» (паракринные) иммуносупрессорные вещества, что и позволяет трансформированным клонам ускользать от системы иммунного надзора [Hanahan and Weinberg, 2011; Zanetti and Mahadevan, 2012].
Другой интересный аспект данной проблемы – причастность иммунных реакций к эффекту цитостатической терапии [Galluzzi et al., 2012]. Например, механизм противоопухолевого действия антрациклинов подразумевает высвобождение клетками молекул АТФ. Далее АТФ подвергается последовательному энзиматическому распаду, при этом реакция разложения АМФ до аденозина катализируется ферментом 5'-нуклетидазой NT5E (CD73). Аденозин является мощным иммуносупрессором, поэтому гиперэкспрессия трансформированными клетками белка CD73 ассоциирована с подавлением местного противоопухолевого иммунитета. Loi et al. (2013) продемонстрировали, что активация CD73 ассоциирована с резистентностью трижды-негативных опухолей молочной железы к антрациклиновой терапии. Более того, модельные эксперименты на мышах показали, что терапия доксорубицином приводит к индукции CD73 опухолевыми клетками. Таким образом, применение специфических антагонистов CD73 может оказаться перспективным подходом к противоопухолевой терапии вообще и усилению терапевтического эффекта цитостатиков в частности.
Другая работа, связанная с поиском новых молекулярных мишеней в трижды-негативном раке молочной железы (РМЖ), опубликована Lee et al. (2013). Авторы этой статьи демонстрируют, что агрессивный фенотип РМЖ ассоциирован с активацией тирозин-фосфатазы UBASH3B. UBASH3B является мишенью микроРНК miR-200a – регуляторной молекулы, характеризующейся пониженной экспрессией в трижды-негативном РМЖ. Примечательно, что в результате активации UBASH3B наблюдается стимуляция известного онкобелка – рецептора EGFR.
Hodi et al. (2013) опубликовали результаты применения иматиниба для лечения меланом, характеризующихся активацией гена KIT. Эта работа продолжает исследования, представленные Guo et al. (2011). Существенное достижение исследования Hodi et al. (2013) заключается в убедительной демонстрация факта, что именно мутация, а не амплификация KIT, является предиктором ответа на иматиниб. Действительно, объективный ответ на лечение наблюдался у 7 (54%) из 13 больных с мутацией KIT, а контроль заболевания – у 10 (77%) пациентов; аналогичные показатели составили 0% и 18% у пациентов с амплификацией упомянутого онкогена.
Shaw et al. (2013) представили результаты рандомизированного испытания, в котором ингибитор тирозинкиназы ALK – кризотиниб – сравнивался со стандартной химиотерапией (пеметрексед или доцетаксел) во второй линии паллиативного лечения ALK-ассоциированного рака легкого. Как и следовало ожидать, эффективность кризотиниба в данной уникальной категории больных заметно превосходила таковую при стандартном лечении: частота ответов составила 65% по сравнению с 20%, а время до прогрессирования – 7.7 мес. по сравнению с 3.0 мес.
Литература
