05.03.2013
Рак поджелудочной железы остается неприступной крепостью для современной онкологии. Бессимптомное течение на ранних стадиях приводит к поздней диагностике у подавляющего большинства больных. При этом даже проведение лечения на ранних стадиях приводит к излечению лишь каждого пятого пациента, у остальных в последующем развивается прогрессирование заболевания. На этапе же местнораспространенного и метастатического процесса возможности хирургического, лучевого и лекарственного методов лечения ограничены. Даже в США показатель 5-летней выживаемости больных раком поджелудочной железы составляет всего 6%, а при метастатическом процессе медиана продолжительности жизни составляет 4-6 месяцев.
Гемцитабин стал препаратом выбора при проведении лекарственной терапии у больных раком поджелудочной железы в 90-х годах. Основанием этому послужили результаты рандомизированного исследования, в котором сравнивали 5-фторурацил и гемцитабин. Последний увеличил медиану продолжительности жизни с 4,4 до 5,6 месяцев (р=0,025) и частоту улучшения общего состояния с 5% до 24% (р=0,0022) [1]. В последующем многочисленные исследования с использованием гемцитабина демонстрировали примерно одинаковые результаты: медиана продолжительности жизни около 6 месяцев и 1-годичная выживаемость 20%. Все попытки улучшить результаты лечения за счет комбинирования гемцитабина с другими (фторпиримидины, цисплатин, иринотекан, оксалиплатин, пеметрексед и т.д.) противоопухолевыми препаратами потерпели неудачу. Комбинация гемцитабина и капецитабина увеличила частоту объективного эффекта и время до прогрессирования, что, однако, не сказалось на продолжительности жизни больных [2]. Из огромного числа таргетных препаратов, которые добавляли к гемцитабину в надежде улучшить результаты лечения, лишь элротиниб оказался способен достоверно увеличить медиану продолжительности жизни больных [3]. Однако прибавка в медиане выживаемости от добавления эрлотиниба составила всего 11 дней.
Некий оптимизм появился после публикации французскими коллегами результатов рандомизированного исследования, в котором сравнивали стандартный режим использования гемцитабина (1000 мг/м2 в/в еженедельно 7 недель, после 2-недельного перерыва 1, 8, 15 дни каждые 4 недели) и комбинацию FOLFIRINOX у больных метастатическим раком поджелудочной железы [4].
Таблица 1. Комбинация FOLFIRINOX [4].
Препарат | Дозы и режим введения |
---|---|
Оксалиплатин | 85 мг/м2 в/в в течение 2 часов |
Иринотекан | 180 мг/м2 в/в в течение 2 часов |
Лейковорин | 400 мг/м2 в/в в течение 2 часов одновременно с иринотеканом |
5-фторурацил | 400 мг/м2 в/в струйно немедленно по окончанию инфузии лейковорина; затем 2400 мг/м2 в/в инфузия в течение 46 часов |
Курс лечения повторяется каждые 2 недели в течение 6 месяцев.
В исследование были включены 342 пациента, которым удалось провести в среднем 10 курсов FOLFIRINOX и 6 курсов лечения гемцитабином. Назначение FOLFIRINOX достоверно увеличило частоту объективных эффектов с 9,4% до 31,6% (р<0,0001), медиану времени до прогрессирования с 3,3 до 5,4 мес. (р<0,0001), общей продолжительности жизни с 6,8 до 11,1 мес. (р<0,0001), 1-годичная выживаемость увеличилась с 20,6% до 48,4%. Медиана продолжительности жизни после прогрессирования и инициации второй линии составила 4 месяца в обеих группах.
Авторы сделали вывод, что комбинация FOLFIRINOX является единственной способной достоверно и значительно улучшить результаты лечения больных раком поджелудочной железы по сравнению с гемцитабином. Однако столь замечательные клинические результаты FOLFIRINOX сопровождались серьезной токсичностью, которая достоверно ухудшила качество жизни больных по сравнению с терапией гемцитабином. Частота нейтропении 3-4 степени возросла с 21% до 45,7%, фебрильной нейтропении с 1,2% до 5,4%, тромбоцитопении с 3,6% до 9,1%, диареи с 1,2% до 11,4%, периферической нейропатии с 0% до 9%.
Столь серьезный выигрыш в результативности стимулировал многих онкологов заменить гемцитабин на комбинацию FOLFIRINOX при лечении больных раком поджелудочной железы. Однако оказалось, что комбинацию FOLFIRINOX в тех дозах, которые были использованы в рандомизированном исследовании, большинство больных не переносят в связи с серьезной токсичностью (главным образом гематологической и диарей), что требует редукции доз, увеличения интервалов лечения и профилактического назначения Г-КСФ [5]. Было предложено несколько модификаций данной комбинации за счет снижения дозы иринотекана до 150 мг/м2 и отказа от струйного введения 5-фторурацила. Подобные модифицированные режимы уменьшили проявления токсичности, однако непонятно, как это сказалось на эффективности терапии. Но даже модифицированный FOLFIRINOX требует тщательного отбора больных. Как правило, это пациенты в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0-1), без выраженной потери веса, с нормальными биохимическими показателями, отсутствием билиарного стента. Больные раком поджелудочной железы с такими характеристиками составляют меньшинство, для остальных мы все равно вынуждены использовать малоэффективный гемцитабин.
Поэтому представляются важными результаты рандомизированного исследования MPACT, доложенные на конференции ASCO (февраль 2013 года, Сан-Франциско, США), в котором проводилось сравнение эффективности и токсичности гемцитабина и комбинации гемцитабина и наб-паклитаксел (Абитаксел компании Cellgene) [6]. Наб-паклитаксел представляет собой паклитаксел связанный с альбумином, что обеспечивает большую (по сравнению с обычным паклитакселом) площадь под фармакокинетической кривой, то есть более длительную экспозицию препарата в крови, а также лучшую способность проникать через базальные и клеточные мембраны и связываться с альбумин-транспортными белками (например SPARC), которых особенно много на мембранах клеток стромы рака поджелудочной железы. Благодаря этим свойствам использование наб-паклитаксела на 33% увеличивает (по сравнению с использованием паклитаксела растворенного в кремафоре) концентрацию действующего вещества в опухолях поджелудочной железы. На предклиническом этапе отмечен синергизм гемцитабина и наб-паклитаксела. Проведенная II фаза клинических исследований подтвердила высокую терапевтическую активность комбинации у больных раком поджелудочной железы.
В исследование MPACT было включено 842 больных метастатическим раком поджелудочной железы, которым проводили первую линию химиотерапии гемцитабином в дозе 1000 мг/м2 в/в еженедельно в течение 7 недель, затем через 2 недели 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели в комбинации с плацебо или наб-паклитакселом в дозе 125 мг/м2 в/в 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели. Для включения в исследование больные должны были быть в общем удовлетворительном состоянии (статус Карновского 70 и более), с измеряемыми проявлениями болезни и нормальным уровнем билирубина. Основным критерием эффективности была медиана продолжительности жизни, также проводили оценку частоты объективного эффекта, времени до прогрессирования и токсичности. Число больных было рассчитано исходя из гипотезы, что комбинация уменьшит относительный риск смерти на 23% (HR=0.769).
Средний возраст больных составил 62 года, в основном мужчины (58%) в общем удовлетворительном состоянии (статус Карновского 90-100 и 70-80 в 60% и 40% соответственно), у 84% больных имелись метастазы в печени и у 39% метастазы в легкие, 3 и более метастатических очагов имелись у 92% больных, билиарный стент был установлен у 17% пациентов. Медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших комбинацию препаратов составила 8,5 мес., а у получавших монотерапию гемцитабином – 6,7 мес. (HR=0,72, p=0,000015), достоверное увеличение на 1,8 месяца. Одногодичная выживаемость увеличилась с 22% в группе гемцитабина до 35% в группе комбинации. Увеличение продолжительности жизни наблюдали независимо от различных прогностических факторов. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 мес. и 3,7 мес. при назначении комбинации и гемцитабина соответственно (HR=0,69, p<000024). Назначение комбинации увеличило частоту объективного эффекта с 7% до 23%.
Медиана продолжительности лечения составила 3,9 мес. в группе комбинации и 2,8 мес. в группе гемцитабина. Токсичность проводимой терапии заставила произвести редукцию доз препаратов у 47% и 33% больных, получавших комбинацию и гемцитабин соответственно. Назначение комбинации увеличило частоту нейтропении 3-4 степени с 27% до 38% без серьезного увеличения частоты фебрильной нейтропении (1% и 3%). Среди других осложнений 3-4 степени в группе, получившей комбинацию, чаще наблюдали слабость (7% и 17%), периферическую нейропатию (<1% и 17%), диарею (2% и 7%). Смерть от токсичности на фоне лечения зарегистрирована у 4 больных в каждой группе.
Таким образом, несмотря на увеличение токсичности и ухудшение переносимости, назначение комбинации наб-паклитаксела и гемцитабина привело к достоверному улучшению результатов лечения. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о большей эффективности комбинаций противоопухолевых препаратов по сравнению с монотерапией гемцитабином. Но это не значит, что в ближайшее время лечение гемцитабином потеряет свою актуальность. И в том и другом исследовании критерии включения отсеивали большую группу больных раком поджелудочной железы с неблагоприятным прогнозом.
Как часто мы видим больных раком поджелудочной железы без выраженных симптомов заболевания, в общем удовлетворительном состоянии (статус ECOG 0-1) или с нормальным уровнем билирубина? Большинство наших больных имеют выраженный болевой синдром, потерю веса, слабость, затрудняющую самообслуживание, билирубинемию и повышение активности печеночных ферментов. Таким больным проведение комбинированной химиотерапии чревато развитием серьезных побочных эффектов, и для них сегодня монотерапия гемцитабином является наилучшим выбором. Для больных без симптомов заболевания или с их минимальными проявлениями следует думать о назначении комбинированной химиотерапии. Какую из них следует предпочесть? Для России этот вопрос не является актуальным, так как наб-паклитаксел не зарегистрирован в нашей стране. Поэтому модифицированный FOLFIRINOX (без струйного введения 5-фторурацила) является достойным кандидатом для проведения лечения. Представляется интересным оценить эффективность модифицированного режима не только у больных метастатическим процессом, но и при местном распространении.
Что касается стран, в которых наб-паклитаксел зарегистрирован, вопрос о том, какой комбинированный режим предпочесть, является открытым. Следует ожидать, что ответ на этот вопрос может быть дан путем проведения исследования по сравнению FOLXIRINOX и комбинации гемцитабина и наб-паклитаксела. Однако более перспективным представляется направление на поиск биомаркеров чувствительности или нечувствительности опухолевых клеток к названным препаратам. Одним из потенциальных биомаркеров чувствительности к наб-паклитакселу является белок SPARC, участвующий в транспорте препарата в цитоплазму [Desai N, 2009]. Белок hENT1, участвующий в транспорте гемцитабина в опухолевую клетку, а также RRM1, участвующий в синтезе дезоксирибонуклеотидов, являются потенциальными биомаркерами соответственно чувствительности и резистентности клеток рака поджелудочной железы к гемцитабину. Высокая экспрессия hENT1 и RRM1 выявлена в 85% и 40% случаев аденокарцином поджелудочной железы соответственно [Fisher S., 2012]. Исследования по оценке этих белков в качестве предикторов эффективности гемцитабина продолжаются.
Таким образом, в ближайшем будущем мы можем ожидать персонализации лечения местно-распространенного и метастатического рака поджелудочной железы, учитывающей как клинические, так и молекулярные факторы, предсказывающие эффективность и переносимость каждого режима химиотерапии.
Литература: