Библиотека

Pекомендации седьмой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы (Ст.-Галлен, Швейцария, февраль 2001 года).

Тюляндин С.А., 2001 год
Российский онкологический научный центр Н.Н. Блохина РАМН, Москва

В сентябре 2001 года стали доступны официальные рекомендации Седьмой международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, которая состоялась в феврале 2001 года в г. Санкт Галлен (Швейцария) [1]. На этой конференции были рассмотрены важнейшие вопросы лечения операбельного рака молочной железы, которые послужили основой для выработки рекомендаций по проведению адъювантной терапии. Итоги важнейших научных исследований, ставших доступными за последние 3 года, кратко суммированы в таблице 1.

Таблица 1.
Результаты научных исследований, послуживших основой для выработки рекомендаций.

Гены предрасположенности.

BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, играющие важную роль в поддержании стабильности генома [3]. Проведенные исследования дают основания предположить, что мутации этих генов ответственны за 30-40% наследственной предрасположенности к раку молочной железы, указывая на наличие других, пока еще нераспознанных генов предрасположенности. Поскольку скрининг женщин с повышенным наследуемым риском рака молочной железы в настоящее время малоэффективен, предпочтение отдается профилактическим мерам [4]. К ним относятся профилактическая двухсторонняя мастэктомия (снижение риска развития рака молочной железы более чем на 90%) и двухстороння овариоэктомия (снижение риска на 50-70%) [5-8]. Поскольку рак молочной железы у носителей мутации гена BRCA1 не содержит рецепторов эстрогенов неясной остается роль тамоксифена как профилактического агента [9-11]. Не определен риск проведения гормонозаместительной терапии у женщин с наличием предрасположенности к раку молочной железы. Однако, показано, что прием пероральных контрацептивов может увеличивать риск развития рака молочной железы у женщин с мутацией генов BRCA1,2 [12].

Химиопрофилактика.

Известны результаты нескольких больших рандомизированных исследований по применению тамоксифена для профилактики рака молочной железы у женщин с повышенным риском [9,10,13]. Мета-анализ этих исследований свидетельствует о способности тамоксифена значительно снижать риск развития рака молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов [14]. Невыясненным остается значение тамоксифена у женщин с генетической предрасположенностью к раку молочной железы и взаимоотношение с проведением заместительной терапии [11,13,15]. Было показано также, что фенретидин, аналог витамина А, оказывает профилактический эффект у женщин с сохраненной менструальной функцией, что послужило основанием для проведения в настоящее время углубленных клинических исследований [16].

Лечение протоковой carcinoma-in-situ (DCIS).

При выборе метода хирургического лечения предпочтение следует отдавать органосохраняющим операциям без выполнения подмышечной лимфаденэктомии. Только в случае низкодифференцированной DCIS больших размеров рекомендуется мастэктомия с биопсией сторожевого узла или подмышечной лимфаденэктомией. Последующая лучевая терапия и назначение тамоксифена достоверно снижают и так невысокий риск рецидива заболевания [17-21].

Хирургическое лечение рака молочной железы.

Кроме широко внедрения органосохраняющих операций перспективным считается немедленная реконструкция молочной железы различными методами у больных, которым потребовалось выполнение мастэктомии. Большое распространение получила биопсия сторожевого узла, позволяющая с высокой вероятностью (более 90%) определить состояние подмышечных лимфоузлов и избежать выполнения лимфаденэктомии у женщин с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах. Остаются сомнения о возможности широко использования этого подхода, требующего высокой квалификации хирурга и опыта проведения подобных операций, а также соответствующего оборудования [22-24]. Остается непонятным прогностическое значение иммуногистохимического обнаружения в сторожевых лимфоузлах микрометастазов [25].

Послеоперационная лучевая терапия.

Лучевая терапия является обязательным компонентом комплексного лечения после выполнения резекции молочной железы. Проведенный анализ показывает целесообразность от проведения послеоперационной лучевой терапии в случае выполнения мастэктомии [26]. Однако это достоверно увеличивает риск смерти от других причин, в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний, что сводит на нет выигрыш от проведения лучевой терапии [27]. Поэтому назначение лучевой терапии показано лишь больным с повышенным риском развития местного рецидива (рТ3 и/или наличием 4 и более метастазов в подмышечные лимфоузлы) и не улучшает результатов лечения у больных с меньшими размерами опухоли или 3 и менее метастазами в подмышечные лимфоузлы. Требует дальнейшего изучения безопасность проведения адъювантной лучевой терапии у больных, получавших адъювантно антрациклины или таксаны.

Биотерапия и моноклональные антитела.

В настоящее время изучается большое число лекарственных препаратов (моноклональных антител к различного рода рецепторам, ингибиторов тирозинкиназы и ангиогенеза и т.д.), разработанных на основе биологических особенностей клеток рака молочной железы. Из этого большого числа только моноклональные антитела к HER2/neu (трастузумаб, Герцептин), рецепторы из семейства рецепторов к эпидермальному фактору роста, продемонстрировали свою эффективность как отдельно, так и в сочетании с химиотерапией при лечении больных метастатическим раком молочной железы [28, 29]. Продолжается изучение трастузумаба в качестве адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы.

Факторы, предсказывающие эффективность адъювантной терапии.

Единственным предсказывающим фактором, имеющим клиническое значение, является содержание в опухоли рецепторов эстрогенов или прогестерона, коррелирующее с эффективностью гормонональной терапии [30]. Содержание HER2 в ткани опухоли, маркеры пролиферативной активности и другие факторы не подтвердили своей клинической значимости.

Предоперационная (неоадъювантная) системная терапия.

Предоперационная химиотерапия не улучшает отдаленных результатов лечения, и в настоящее время ее проведение показано лишь тем больным, у которых невозможно выполнение органосохраняющей операции на первом этапе. Предоперационная гормонотерапия летрозолом более эффективна, чем тамоксифеном [31]. Этот факт, также как и значение предоперационной гормонотерапии, требует подтверждения в проводимых в настоящее время исследованиях.

Эндокринная терапия для больных молодого возраста.

Проведение только адъювантной химиотерапии является недостаточным для молодых больных с наличием рецепторов эстрогенов, что обусловлено недостаточным подавлением функции яичников используемыми комбинациями цитостатиков [32]. Адъювантная эндокринная терапия, включающая аналоги рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (LHRH) и тамоксифена, по данным нескольких рандомизированных исследований обладает равной эффективностью с адъювантной химиотерапией [33-36]. У диссеминированных больных комбинация аналога LHRH и тамоксифена повышает эффективность лечения по сравнению с назначением каждого препарата в отдельности [37]. При проведении адъювантной терапии не доказано преимущество одновременного назначения химиотерапии и выключения функции яичников у менструирующих больных с положительными рецепторами эстрогенов [38]. Это не означает возможность отказа от проведения адъювантной химиотерапии у молодых больных с сохраненной менструальной функцией и наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли, но требует дальнейшего изучения роли химического подавления функции яичников совместно с приемом тамоксифена после проведенной адъювантной химиотерапии.

Режимы химиотерапии.

Мета-анализ продемонстрировал преимущество адъювантных режимов с использованием антрациклинов по сравнению с CMF [39]. Не обнаружено, что использование антрациклин-содержащих комбинаций является причиной отдаленных нарушений функции сердца [40]. Показано, что классический CMF с назначением перорального циклофосфана в течение 14 дней эффективнее различных вариантов CMF с внутривенным введением циклофосфана [41-43].

Использование паклитаксела адъювантно после нескольких курсов лечения антрациклин-содержащими комбинациями стало популярным после публикации предварительных результатов одного рандомизированного исследования ['44]. Однако последующий анализ, также как и результаты другого рандомизированного исследования, не выявили улучшения отдаленных результатов от добавления паклитаксела. Улучшение результатов от добавления паклитаксела наблюдали лишь в группе больных с отрицательными рецепторами. Поскольку при добавлении паклитаксела увеличивается продолжительность адъювантной химиотерапии неизвестно, сам паклитаксел или увеличение продолжительности терапии ответственны за улучшение результатов в этой группе больных [45, 46].

Результаты четырех рандомизированных исследований показали отсутствие преимущества адъювантной высокодозной химиотерапии с пересадкой стволовых клеток [47-50]. Раннее начало адъювантной химиотерапии, также как увеличение ее продолжительности (с 3 до 6 курсов) химиотерапии улучшает отдаленные результаты у больных с отсутствием рецепторов эстрогенов в опухоли [46, 51, 52].

Назначение тамоксифена не показано больным с отсутствием рецепторов эстрогенов в опухоли. Совместное назначение химиотерапии и тамоксифена у этой группы больных приводит к ухудшению отдаленных результатов [53, 54].

Прогноз и предсказание эффекта.

Важнейшее отличие от прежних лет состоит в том, что сегодня всем операбельным больным раком молочной железы показано проведение системной адъювантной терапии. Даже у больных с минимальным (менее 10% прогрессирования заболевания в течение 10 лет) риском прогрессирования назначение тамоксифена адъювантно уменьшает частоту развития контралательного рака молочной железы [9].

Важнейшими прогностическими факторами остаются наличие и число пораженных подмышечных лимфоузлов. Для больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы прогноз определяется размерами первичной опухоли (pT), степенью дифференцировки опухоли и возрастом больной.

Выбор адъювантной терапии определяется чувствительностью или резистентностью к гормональным воздействиям заболевания на основании содержания рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухолевой ткани. Считается, что опухоль потенциально гормоночувствительна, если даже 1% опухолевых клеток содержит рецепторы к стероидным гормонам по данным иммуногистохимического исследования. Вместе с тем выбор между химиотерапией или гормонотерапией базируется на многих факторах, в том числе и на предсказании эффекта от гормонотерапии. Так, у больной с поражением двух подмышечных лимфоузлов и высоко положительной по рецепторам эстрогенов опухолью (более 90% клеток содержат рецепторы эстрогенов) целесообразно назначить только эндокринную терапию, в то время как у больной с поражением четырех лимфоузлов и слабо положительной по рецепторам эстрогенов опухолью (9% клеток содержат рецепторы эстрогенов) целесообразно назначение адъювантной химиогормонотерапии. Остается неясным значение гиперэкспрессии HER2/neu, мутации р53, маркеров пролиферативной активности для выбора адъювантной терапии.

Рекомендации по проведению адъювантной терапии.

Как было сказано ранее, важнейшим прогностическим фактором остается наличие и число метастатически пораженных подмышечных лимфоузлов. Больные с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы могут быть разделены на группы низкого и высокого риска на основании содержания рецепторов эстрогенов в опухоли, размеров первичной опухоли, степени дифференцировки и возраста больной (см. таблицу 2).

Таблица 2.
Прогностические группы у больных раком молочной железы с отсутствием метастазов в регионарные лимфоузлы.

Таблица 3.
Рекомендации по проведению адъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы.

N- - отсутствие метастазов в подмышечные лимфоузлы
N+ - наличие метастазов в подмышечные лимфоузлы
[ ] - рекомендации, целесообразность которых оценивается в настоящее время в рандомизированных клинических исследованиях.
LHRH аналог - все исследования были проведены с использованием гозерелина (Золадкса компании АстраЗенека, Великобритания).
Больные с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы.

Для больных с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах выбор адъювантного лечения зависит от группы риска. Для больных с низким риском с учетом гормоночувствительности препаратом выбора для проведения адъювантной терапии является тамоксифен. У больных в пременопаузе изучается целесообразность выключения функции яичников с помощью аналогов LHRH на срок 2 года. Для больных с высоким риском и отсутствием рецепторов эстрогенов в опухоли показано проведение адъювантной химиотерапии. Для больных с положительными рецепторами в качестве системной адъювантной терапии предполагается использовать эндокринную терапию (например тамоксифен или выключение функции яичников или комбинация этих гормональных манипуляций) отдельно или совместно с химиотерапией.

Больные с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы.

Хотя в настоящих рекомендациях отсутствует разделение больных с метастатическим поражением подмышечных лимфоузлов, их прогноз определяется, в первую очередь, числом этих метастазов. У больных с отсутствием рецепторов эстрогенов в опухоли независимо от состояния менструальной функции показано проведение адъювантной химиотерапии. У больных с положительными рецепторами признано целесообразным совместное применение химиотерапии и тамоксифена. У больных с сохраненной менструальной функцией и числом пораженных лимфоузлов 3 и менее допустимо назначение в качестве адъювантной терапии выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена. У больных пожилого возраста с наличием одиночных метастазов в лимфоузлы и высоким содержанием рецепторов эстрогенов в опухоли можно ограничиться назначением тамоксифена.

Использование различных методов системной адъювантной терапии.

Выключение функции яичников.

Выключение функции яичников различными методами у больных операбельным раком молочной железы с сохраненной менструальной функцией убедительно продемонстрировало улучшение отдаленных результатов по сравнению с контролем [55]. Выключение функции яичников сопровождается целым рядом серьезных непосредственных и отдаленных побочных эффектов, в связи с этим в последнее время происходит повсеместный отказ от выполнения овариоэктомии и переход к временной химической кастрации с помощью аналогов LHRH, например гозерелина. Показано, что совместное назначение гозерелина и тамоксифена потенцирует эффект каждого из них [37]. Введение гозерелина в течение 2 лет с одновременным приемом тамоксифена в течение 5 лет является альтернативой химиотерапии у больных с сохраненной менструальной функцией и положительными стероидными рецепторами при числе метастатически пораженных лимфоузлов 3 и менее [33-36, 56-58]. Считается оправданным назначение гозерелина и тамоксифена молодым больным, у которых менструальная функция после проведения адъювантной химиотерапии сохраняется. Изучается оптимальная продолжительность назначение гозерелина (2, 3 или 5 лет).

Тамоксифен.

Тамоксифен является основным препаратом для проведения адъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы с наличием стероидных рецепторов в опухоли [59]. Прием тамоксифена в дозе 20 мг в течение 5 лет приводит к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения. Не доказано, что увеличение длительности приема свыше 5 лет улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости. Продемонстрировано, что позднее начало приема тамоксифена (более чем через 2 года после выполнения операции) тем не менее улучшает отдаленные результаты у женщин с положительными рецепторами [60]. Эксперты посчитали необходимым подчеркнуть, что сегодня использование ингибиторов ароматазы вместо тамоксифена при проведении адъювантной гормонотерапии может проводиться только в рамках клинических исследований и не может быть рекомендовано для использования в широкой практике.

Химиотерапия.

Продемонстрировав хотя и умеренное, но достоверное улучшение безрецидивной и общей выживаемости, антрациклин-содержащие комбинации постепенно вытесняют комбинацию CMF при проведении адъювантной терапии [39]. Показано, что оптимальная доза доксорубицина в комбинациях составляет 50-60 мг/м2. Повышение дозы доксорубицина не улучшает результаты лечения, но увеличивает токсичность терапии, в то время как снижение дозы доксорубицина достоверно ухудшает показатели выживаемости [44, 61,62]. Классическая комбинация CMF с пероральным приемом циклофосфана в течение 14 дней может быть использована при проведении адъювантной химиотерапии, особенно у больных с противопоказаниями к назначению антрациклинов или низким риском прогрессирования заболевания. В настоящее время нет убедительных данных о том, что добавление таксанов в программу адъювантной химиотерапии может привести к улучшению прогноза больных раком молочной железы. Высокодозная химиотерапия с пересадкой стволовых клеток оказалась неспособной снизить риск прогрессирования и смерти от рака молочной железы у больных после хирургического лечения. Перспективным представляется использование трастузумаба (Герцептина) совместно с химиотерапией у больных с наличием гиперэкспресии HER2/neu, что является предметом изучения нескольких проводящихся в настоящее время исследований [28].

Заключение.

Стратегия проведения адъювантной терапии у больных раком молочной железы постоянно совершенствуется. Многие нерешенные вопросы являются стимулом для планируемых многоцентровых рандомизированных исследований. Их итогом стала рекомендация проведения адъювантной системной терапии у всех больных операбельным раком молочной железы независимо от менструального и рецепторного статуса, а также состояния подмышечных лимфоузлов. Подчеркивается возрастающая роль выключения функции яичников у больных с сохраненной менструальной функцией. Важнейшим инструментов получения новых сведений об эффективности того или иного лечебного подхода, тестирования идей и теорий является проведение рандомизированных исследований с широким международным участием. Проведение подобных исследований позволяет надеяться на то, что в ближайшие годы онкологи получат в свои руки новые эффективные лекарственные препараты для лечения рака молочной железы, применение которых с адъювантной целью предотвратит прогрессирование болезни и смерть у большего числа больных.

Литература.

1. Goldhirsch A., Glick G.H., Gelber R.D., Coates A.S., Senn H.J. Meeting Highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. J Clin Oncol 19: 3817-3827, 2001.

2. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al: Meeting highlights: International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 90: 1601-1608, 1998[Medline]

3. Zheng L, Li S, Boyer TG, et al: Lessons learned from BRCA1 and BRCA2. Oncogene 19: 6159-6175, 2000[Medline]

4. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, et al: Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med 340: 77-84, 1999[Abstract/Full Text]

5. Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A, et al: Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J Nat Cancer Inst 91: 1475-1479, 1999[Abstract/Full Text]

6. Schrag D, Kuntz KM, Garber JE, et al: Decision analysis: Effects of prophylactic mastectomy and oophorectomy on life expectancy among women with BRCA1 or BRCA2 mutations. N Eng J Med 336: 1465-1471, 1997[Abstract/Full Text]

7. Schrag D, Kuntz KM, Garber JE, et al: Life expectancy gains from cancer prevention strategies for women with breast cancer and BRCA1 or BRCA2 mutations. JAMA 283: 617-624, 2000[Medline]

8. Rebbeck TR: Prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 18: 100s-103s, 2000 (suppl)[Abstract/Full Text]

9. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 90: 1371-1388, 1998[Abstract]

10. Powles T, Eeles R, Ashley S, et al: Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 352: 98-101, 1998[Medline]

11. Eeles RA, Powles TJ: Chemoprevention options for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 18: 93s-99s, 2000 (suppl)[Abstract/Full Text]

12. Ursin G, Henderson BE, Haile RW, et al: Does oral contraceptive use increase the risk of breast cancer in women with BRCA1/BRCA2 mutations more than in other women? Cancer Res 57: 3678-3681, 1997[Abstract]

13. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, et al: Prevention of breast cancer with tamoxifen: Preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women-Italian Tamoxifen Prevention Study. Lancet 52: 93-97, 1998 Cuzick J: Continuation of the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS). Eur J Cancer 34: 1647-1648, 1998[Medline]

14. Cuzick J: Future possibilities in the prevention of breast cancer: Breast cancer prevention trials. Breast Cancer Res 2: 258-263, 2000[Medline]

15. Narod SA, Brunet JS, Ghadirian P, et al: Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A case-control study-Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Lancet 356: 1876-1881, 2000[Medline]

16. Veronesi U, De Palo G, Marubini E, et al: Randomized trial of fenretinide to prevent second breast malignancy in women with early breast cancer. J Natl Cancer Inst 91: 1847-1856, 1999[Abstract/Full Text]

17. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al: Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 16: 441-452, 1998[Abstract]

18. Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, et al: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17: Intraductal carcinoma. Cancer 86: 429-438, 1999[Medline]

19. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 353: 1993-2000, 1999[Medline]

20. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: First results of the EORTC randomised phase III trial 10853-EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 355: 528-533, 2000[Medline]

21. Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, et al: The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 340: 1455-1461, 1999[Abstract/Full Text]

22. Hsueh EC, Hansen N, Giuliano AE: Intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymph node dissection in breast cancer. CA Cancer J Clin 50: 279-291, 2000[Medline]

23. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al: Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet 349: 1864-1867, 1997[Medline]

24. Morrow M, Rademaker AW, Bethke KP, et al: Learning sentinel node biopsy: Results of a prospective randomized trial of two techniques. Surgery 126: 714-720, 1999[Medline]

25. Viale G, Bosari S, Mazzarol G, et al: Intraoperative examination of axillary sentinel lymph nodes in breast carcinoma patients. Cancer 85: 2433-2438, 1999[Medline]

26. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 355: 1757-1770, 2000[Medline]

27. Paszat LF, Mackillop WJ, Groome PA, et al: Mortality from myocardial infarction after adjuvant radiotherapy for breast cancer in the surveillance, epidemiology, and end-results cancer registries. J Clin Oncol 16: 2625-2631, 1998[Abstract]

28. Pegram M, Slamon D: Biological rationale for HER2/neu (c-erbB2) as a target for monoclonal antibody therapy. Semin Oncol 27: 13-19, 2000 (suppl)

29. Perez EA: HER-2 as a prognostic, predictive, and therapeutic target in breast cancer. Cancer Control 6: 233-240, 1999[Medline]

30. Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, et al: Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J Clin Oncol 17: 1474-1481, 1999[Abstract/Full Text]

31. Smith R, Sun Y, Garin A, et al: Femara (Letrozole) showed significant improvement in efficacy over tamoxifen as first-line treatment in postmenopausal women with advanced breast cancer: The Letrozole International Breast Cancer Study Group. Breast Cancer Res Treat 64: S27, 2000 (abstr 8)

32. Goldhirsch A, Gelber RD, Yothers F, et al: Adjuvant treatment of very young women with breast cancer: Need for tailored treatments. J Nat Cancer Inst (in press)

33. Jakesz R, Hausmaninger H, Samonigg H, et al: Comparison of adjuvant therapy with tamoxifen and goserelin vs CMF in premenopausal stage I and II hormone-responsive breast cancer patients: Four-year results of Austrian Breast Cancer Study Group (ABCSG) Trial 5. Proc Am Soc Clin Oncol 18: 67a, 1999 (abstr 250)

34. Roche HH, Kerbrat PP, Bonneterre J: Complete hormonal blockade versus chemotherapy in premenopausal early stage breast cancer patients with positive hormone receptors and 1-3 node-positive tumors: results of the FASG 06 Trial. Proc Am Soc Clin Oncol 19: 72a, 2000 (abstr 279)

35. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al: Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor-positive pre-perimenopausal breast cancer patients: Results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group O2 Randomized Trial. J Clin Oncol 18: 2718-2727, 2000[Abstract/Full Text]

36. Jonat W: (Node positive) Breast cancer: Preliminary efficacy, QOL and BMD results from the ZEBRA Study-The ZEBRA (Zoladex Early Breast Cancer Research Association) Trialist's Group. Breast Cancer Res Treat 64: S29, 2000 (abstr 13)

37. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F, et al: Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: A meta-analysis of four randomized trials. J Clin Oncol 19: 343-353, 2001[Abstract/Full Text]

38. International Breast Cancer Study Group: Randomized controlled trial of ovarian function suppression plus tamoxifen versus the same endocrine therapy plus chemotherapy: Is chemotherapy necessary for premenopausal women with node-positive, endocrine responsive breast cancer? First results of International Breast Cancer Study Group Trial 11-93. Breast 10: 130-138, 2001 (suppl 3)

39. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 352: 930-942, 1998[Medline]

40. Zambetti M, Moliterni A, Materazzo C, et al: Long-term cardiac sequelae in operable breast cancer patients given adjuvant chemotherapy with or without doxorubicin and breast irradiation. J Clin Oncol 19: 37-43, 2001[Abstract/Full Text]

41. Bonadonna G, Valagussa P, Moliterni A, et al: Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: The results of 20 years of follow-up. N Engl J Med 332: 901-906, 1995[Abstract/Full Text]

42. Goldhirsch A, Colleoni M, Coates AS, et al: Adding adjuvant CMF chemotherapy to either radiotherapy or tamoxifen: Are all CMFs alike? The International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Ann Oncol 9: 489-493, 1998[Medline]

43. Engelsman E, Klijn JC, Rubens RD, et al: "classical" CMF versus a 3-weekly intravenous CMF schedule in postmenopausal patients with advanced breast cancer: An EORTC Breast Cancer Co-operative Group Phase III Trial (10808). Eur J Cancer 27: 966-970, 1991[Medline]

44. Henderson IC, Berry D, Demetri G, et al: Improved disease-free (DFS) and overall survival (OS) from the addition of sequential paclitaxel (T) but not from the escalation of doxorubicin (A) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positive primary breast cancer (BC). Proc Am Soc Clin Oncol 17: 101a, 1998 (abstr 390A)

45. Goldhirsch A, Francis P, Castiglione-Gertsch M, et al: Taxanes as adjuvant for breast cancer. Lancet 356: 507, 2000 (letter)[Medline]

46. Colleoni M, Gelber RD, Gelber S, et al: How to improve timing and duration of adjuvant chemotherapy. Breast 10: 101-105, 2001 (suppl 3)

47. Peters W, O'Rosner G, Vredenburgh J, et al: A prospective randomized comparison of two doses of combination alkylating agents as consolidation after CAF in high-risk primary breast cancer involving ten or more axillary lymph nodes: Preliminary results of the CALGB9082/SWOG9114/NCIC MA-13. Proc Am Soc Clin Oncol 18: 2, 1999

48. Bergh J, Wiklund T, Erikstein B, et al: Tailored fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide compared with marrow-supported high-dose chemotherapy as adjuvant treatment for high-risk breast cancer: A randomised trial-Scandinavian Breast Group 9401 study. Lancet 356: 1384-1391, 2000[Medline]

49. Rodenhuis S, Bontenbal M, Beex L, et al: Randomized phase III study of high dose chemotherapy with cyclophosphamide, thiotepa and carboplatin in operable breast cancer with 4 or more axillary lymph nodes. Proc Am Soc Clin Oncol 19: 286, 2000

50. Hortobagyi GN, Buzdar AU, Theriault RL, et al: Randomized trial of high-dose chemotherapy and blood cell autografts for high-risk primary breast carcinoma. J Natl Cancer Inst 92: 225-233, 2000[Abstract/Full Text]

51. Colleoni M, Bonetti M, Coates AS, et al: Early start of adjuvant chemotherapy may improve treatment outcome for premenopausal breast cancer patients with tumors not expressing estrogen receptors: The International Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 18: 584-590, 2000[Abstract/Full Text]

52. Fumoleau P, Bremond A, Kerbrat P, et al: Better outcome of premenopausal node-positive breast cancer patients treated with 6 cycles vs 3 cycles of adjuvant chemotherapy: Eight year follow-up results of FASG 01. Proc Am Soc Clin Oncol 18: 67a, 1999 (abstr 252)

53. International Breast Cancer Study Group: Effectiveness of adjuvant chemotherapy in combination with tamoxifen for node-positive postmenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 15: 1385-1394, 1997[Abstract]

54. Fisher B, Redmond C, Brown A, et al: Adjuvant chemotherapy with and without tamoxifen in the treatment of primary breast cancer: 5-year results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial. J Clin Oncol 4: 459-471, 1986[Abstract]

55. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Ovarian ablation in early breast cancer: Overview of the randomised trials. Lancet 348: 1189-1196, 1996[Medline]

56. Castiglione-Gertsch M, Price KN, Nasi ML, et al: Is the addition of adjuvant chemotherapy always necessary in node negative (N-) postmenopausal breast cancer patients (Pts) who receive tamoxifen (TAM)? First results of IBCSG Trial IX. Proc Am Soc Clin Oncol 19: 73a, 2000 (abstr 281)

57. Davidson N, O'Neill A, Vukov A, et al: Effect of chemohormonal therapy in premenopausal, node (+), receptor (+) breast cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group phase III intergroup trial (E5188, INT-0101). Proc Am Soc Clin Oncol 18: 67a, 1999 (abstr 249)

58. Rutqvist LE: Zoladex and tamoxifen as adjuvant therapy in premenopausal breast cancer: a randomised trial by the Cancer Research Campaign (C. R. C.) Breast Cancer Trials Group, the Stockholm Breast Cancer Study Group, the South-East Sweden Breast Cancer Group & the Gruppo Interdisciplinare Valutazione Interventi in Oncologia (G. I. V. I. O). Proc Am Soc Clin Oncol 18: 67a, 1999 (abstr 251)

59. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 351: 1451-1467, 1998[Medline]

60. Delozier T, Switsers O, Genot JY, et al: Delayed adjuvant tamoxifen: Ten-year results of a collaborative randomized controlled trial in early breast cancer (TAM-02 trial). Ann Oncol 11: 515-519, 2000[Medline]

61. Wood WC, Budman DR, Korzun AH, et al: Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stage II, node-positive breast carcinoma. N Engl J Med 330: 1253-1259, 1994[Abstract/Full Text]

62. French Adjuvant Study Group: Benefit of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year follow-up results of French Adjuvant Study Group 05 randomized trial. J Clin Oncol 19: 602-611, 2001[Abstract/Full Text]

Автор благодарит компанию АстраЗенека за возможность участия в Седьмой международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы.