Материалы конгрессов и конференций

Значение опухолевых маркеров в клинике герминогенных опухолей яичка.

З.Г.Кадагидзе, В.М.Шелепова, А.В.Соколов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Общеизвестно, что за последние 15 лет достигнуты большие успехи в лечении трофобластических неоплазм и герминогенных опухолей. В онкологических центрах, специализирующихся на лечении этих заболеваний, частота излеченности больных превышает 90%. Главными причинами наблюдаемого значительного прогресса являются, наряду с внедрением новых лекарств - цисплатина, VP16-213 и др., - также и рациональное использование опухолевых маркёров.

Наиболее информативными при герминогенных опухолях считаются a-фетопротеин (АФП) и хорионический гонадотропин человека, b-субъединица (b-ХГЧ).

АФП представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 70 кД. Он является физиологическим продуктом желточного мешка, печени и желудочно-кишечного тракта плода. Повышенный уровень сывороточного АФП у пациентов с герминогенными опухолями яичка был впервые обнаружен Абелевым в 1997 г. В герминогенных опухолях АФП продуцируется элементами эндодермального синуса (желточного мешка). У детей старше года, как и у взрослых, сывороточный АФП имеет верхнюю границу нормы 15 нг/мл (~10kE/л). Его концентрация может быть повышенной при доброкачественных заболеваниях печени и некоторых злокачественных новообразованиях. Наиболее часто повышенные уровни наблюдаются при герминогенных опухолях и гепатоклеточной карциноме, но иногда также - при раке желудка, кишечника, желчного пузыря, поджелудочной железы и лёгких (приблизительно у 20% пациентов). Полупериод жизни сывороточного АФП после орхэктомии составляет 4-5 дней.

ХГЧ относится к гликопротеиновым гормонам, м.м. 46 kД. Он состоит из двух нековалентно связанных субъединиц - a и b, из которых последняя определяет его уникальные иммунологические свойства. Физиологически ХГЧ продуцируется в синцитиотрофобластах плаценты. В герминомах он образуется трофобластическими структурами или синцитиотрофобластическими гигантскими клетками. Концентрация сывороточного ХГЧ находится в прямой зависимости от массы опухоли и может достигать нескольких миллионов E/л при распространённом заболевании. Подсчитано, что концентрация 1 Е/л соответствует приблизительно 10000 опухолевых клеток. Некоторые нетрофобластические опухоли также синтезируют ХГЧ. Очень высокие концентрации сывороточного ХГЧ наблюдаются при пузырных заносах ("молярная" беременность) и хорионкарциномах (97%). Уровни сывороточного ХГЧ могут быть повышенными при аденокарциномах поджелудочной железы и островково-клеточных опухолях, опухолях толстой и тонкой кишки, печени, желудка, лёгких, яичника, молочной железы и почек. При использовании ХГЧ в качестве опухолевого маркёра весьма желательно определение его свободной b-субъединицы (b-ХГЧ), поскольку большинство герминогенных опухолей способны продуцировать лишь b-ХГЧ. Область нормальных значений сывороточного ХГЧ для мужчин и женщин в пре-менопаузе - приблизительно 5 Е/л, для женщин в постменопаузе - до 10 Е/л. Полупериод жизни интактного сывороточного ХГЧ составляет 16-24 ч.

В клинической практике эти маркёры используются для диагностики, мониторинга и прогноза герминогенных опухолей яичка.

Роль АФП и b-ХГЧ в диагностике.

Скрининг на наличие герминогенных опухолей по биохимическим тестам в общей популяции проводить не рекомендуется. При клиническом подозрении герминогенной опухоли (основанном на данных пальпации и УЗИ яичка) определение опухолевых маркёров может быть иногда полезным в дифференциальной диагностике злокачественной опухоли и эпидидимитов у пациентов с безболезненным опуханием одного из яичек. Использование маркёров в дополнение к рентгенологическому и ультразвуковому исследованию брюшной полости повышает диагностическую чувствительность в отношении как гонадных, так и внегонадных (медиастинальных, забрюшинных, центральной нервной системы) герминогенных опухолей.

Связь маркёров с патологией. Проблема диагностики рака яичка состояла, прежде всего, в дифференциации семиномных и несеминомных герминогенных опухолей. В настоящее время эта проблема в большой мере решена благодаря использованию АФП и b-ХГЧ. (таблица 1).

Таблица 1.
Наличие АФП и b-ХГЧ в сыворотке в зависимости от гистологического строения опухоли.

Как можно видеть из представленных данных, все больные с герминогенными опухолями яичка в зависимости от наличия маркёров могут быть разделены на две группы. К первой группе (~20 %) относятся больные, опухоли которых не продуцируют АФП и ХГЧ. Это семиномы (типичные, анапластические и сперматозоидные), зрелые тератомы и так называемые эмбриональные карциномы чистого типа. Если они содержат гигантские клетки синцитиотрофобласта, может выявляться небольшое количество ХГЧ, концентрация которого редко превышает 75 мМЕ/мл в основном у больных с III стадией заболевания. Таким образом, отсутствие маркёров не исключает наличия опухолевого процесса. Ко второй группе (около 80% больных с герминогенными опухолями) относятся "маркёрные" больные. Это пациенты с опухолями желточного мешка, продуцирующими АФП, хорионкарциномами, продуцирующими ХГЧ, и со смешанными опухолями (эмбриональные карциномы или тератокарциномы с наличием других гистологических элементов), продуцирующими обычно АФП и/или ХГЧ. Данные по чувствительности маркёров в соответствии с гистологическим типом опухоли приведены в таблице 2.

Таблица 2
Частота герминогенных опухолей яичка с АФП>10kE/л, b-ХГЧ>5E/л.

Поскольку подходы к лечению семиномных и несеминомных герминогенных опухолей различаются, определение АФП и b-ХГЧ имеет очень важное практическое значение, и часто эти маркёры оказываются более информативными, чем патоморфологическое заключение. Так, по совокупным литературным данным, высокие уровни ХГЧ позволяют распознать трофобластические структуры, нераспознанные в рутинном патогистологическом рапорте, примерно в 10% семином и приблизительно в 30% несеминомных герминогенных опухолей. Практически не вызывает сомнения, что, если у пациентов с семиномой уровень ХГЧ повышен, то в опухоли имеют место быть несеминомные элементы, которые влияют на эффективность лечения и выживаемость.

Использование маркёров для стадирования. При клинической стадии I показано оперативное лечение. Второе определение маркёров проводят через 5-6 дней после операции, чтобы вычислить полупериод жизни соответствующего маркёра. Таким образом, установленная клинически стадия заболевания может быть подтверждена ретроспективно, если концентрация маркёра снижается в соответствии с полупериодом его жизни. До 1997 г. клиническое и патологическое стадирование герминогенных опухолей основывалось только на распространённости заболевания в соответствии с системой ТNM. Следовательно, для стадирования первичной опухоли необходимо было проведение орхэктомии, для классификации N и М - радиографическое исследование грудной клетки, брюшной полости и таза. Определение исходных (до лечения) уровней АФП, ХГЧ и ЛДГ было рекомендовано для клинической практики на основании результатов, полученных в ходе обширного исследования, включавшего 5000 пациентов с герминогенными опухолями и проводившегося под эгидой Международной Группы по изучению герминогенных опухолей - IGCTCG (The International Germ Cell Tumour Collaborative Group). Эти маркёры официально не включены в качестве обязательных в Международную систему по стадированию герминогенных опухолей, но благодаря их определению до и сразу же после орхэктомии, частоту ошибок клинического стадирования удаётся снизить с 50% до менее чем 15%.

Роль маркёров в лечении и наблюдении за больными.

Рациональное использование маркёров находится в соответствии со стадией заболевания.

Стадии 1А и 1В. После проведения паховой орхэктомии более предпочтительным, чем диссекция забрюшинных лимфоузлов, является наблюдение за больным. Наряду с клиническим обследованием и рентгенологическим исследованием органов грудной клетки должно проводиться рутинное определение опухолевых маркёров: ежемесячно в течение первого года после орхэктомии, а затем каждые 6 месяцев во второй и третий годы. Если после орхэктомии уровни АФП и b-ХГЧ остаются повышенными, и полупериод жизни маркёров увеличен, то, несмотря на то, что, по данным компьютерной томографии, остаточная опухоль не обнаруживается, существует высокая вероятность отдалённых метастазов; при этом системная химиотерапия будет предпочтительнее по сравнению с диссекцией забрюшинных лимфоузлов.

Стадия II. После удаления забрюшинных лимфоузлов и либо а) проведения 3-4 циклов химиотерапии, либо б) проведения 2-х циклов адъювантной химиотерапии непосредственно после диссекции - в обоих этих случаях мониторинг больных должен включать, наряду с физикальным и рентгенологическим обследованием, определение опухолевых маркёров: ежемесячно в течение первого года, каждые 3 месяца на протяжении второго года и 1 раз в 6 месяцев на протяжении 3-го года.

Распространённые стадии II и III. Скорость снижения опухолевых маркёров после химиотерапии прогнозирует ответ на лечение. Устойчивое повышение уровня маркёра или удлинение полупериода его жизни в первые 6 недель после специфической химиотерапии указывают на резистентность опухоли и плохой прогноз. Пациенты с остаточной опухолевой массой после проведения химиотерапии могут быть подвергнуты оперативному лечению. Однако, в тех случаях, когда уровни маркёров устойчиво повышаются, пациенты чаще всего оказываются иноперабельными, и вместо операции им показана химиотерапия.

Несеминомные герминогенные опухоли содержат различные типы клеток. Помимо этого, опухоль, которая синтезировала оба маркёра, в ходе лечения может переключиться на продукцию лишь одного из них. Случается, что безмаркёрная до лечения опухоль при рецидиве начинает продуцировать один или оба маркёра в больших количествах. Поэтому необходимо вести мониторинг с использованием обоих маркёров - как АФП, так и b-ХГЧ. Следует также учитывать, что в опухолях со смешанным типом клеток снижение концентрации АФП и b- ХГЧ после резекции отражает соответствующее уменьшение опухолевой массы, в то время как снижение уровней маркёров после химиотерапии отражает лишь поведение маркёр-положительного типа клеток.

После полного удаления опухоли уровни маркёров должны снижаться до нормальных значений в соответствии с их полупериодами жизни: для АФП <5 дней, для ХГЧ - 1- 2 дня. При стадии I в случае несеминомных опухолей рецидив после операции наблюдается с частотой примерно 30%; поэтому требуется тщательное наблюдение за пациентом. При наблюдении, если маркёры в норме, заболевание отсутствует. Если же наблюдается выход клиренса маркёров на плато или его замедление, то это свидетельствует об остаточной активной болезни. Устойчивое повышение уровней АФП и ХГЧ после орхэктомии показывает, что опухоль не ограничена яичком, и необходимо проведение первой линии химиотерапии. Общепризнанно, что повышенные концентрации опухолевых маркёров несовместимы с ремиссией и свидетельствуют о прогрессировании заболевания задолго до клинического диагностирования рецидива (за 1-6 месяцев). "Положительные" маркёры или нарастание маркёров даже в отсутствии клинических или радиологических находок подразумевают активную болезнь. Повышение маркёров является основанием для начала лечения. При мониторинге больных повышение АФП и /или ХГЧ является первым индикатором рецидива приблизительно в 50% случаев. Параллельное определение АФП (верхняя граница нормы 10 кЕ/л) и ХГЧ (верхняя граница нормы 5 Е/л) даёт диагностическую чувствительность в отношении рецидива 86% при специфичности 100%; положительное прогностическое значение 100%.

Однако, уровни маркёров, находящиеся в пределах нормальных значений, не всегда исключают прогрессирование. Рецидивная опухоль может приобретать другие биологические особенности, поэтому первоначально маркёр-положительная опухоль может становиться маркёр-отрицательной. При очень небольшом объёме опухоли, микрометастазе или зрелой тератоме также могут быть получены ложноотрицательные результаты. Неадекватное поведение (снижение уровня опухолевых маркёров при увеличении опухолевой массы) объясняется селективным разрушением маркёр-продуцирующих клеток под воздействием химиотерапии. Отрицательное прогностическое значение составляет 87%.

Наблюдаются также и ложно-положительные результаты маркёров. Чаще всего они связаны с лизисом опухолевых клеток в ответ на интенсивную терапию и носят транзиторный характер. Повышение уровня АФП может иметь место также при печёночной недостаточности.

Роль маркёров в прогнозе.

Находки в забрюшинных лимфоузлах означают плохой прогноз, включающий метастазы в печень, кости и мозг, АФП > 1000 кЕ/л, ХГЧ >10000 МЕ/л, опухолевые массы в средостении более 5 см в диаметре и 20 и более метастатических узлов в лёгких. IGCTCG предлагает использовать систему стадирования для метастатических герминогенных опухолей (как семиномных, так и несеминомных), основанную на факторах прогноза. Это позволяет подразделить опухоли на 3 группы - с хорошим, средним и плохим прогнозом - в зависимости от концентрации опухолевых маркёров, как показано в табл.3.

Таблица 3.
Вклад опухолевых маркёров в классификацию прогноза метастатических герминогенных опухолей

1) - S, сывороточный уровень маркёра
2) - концентрация ЛДГ выражена как произведение соответствующего значения на верхний предел референс-границы (RR- Reference Range).

Предлагаемая система учитывает также расположение опухоли (яичко, забрюшинная область, средостение) и наличие или отсутствие внелёгочных висцеральных метастазов. Для этих трёх прогностических групп частота безрецидивного периода и средней выживаемости составляет, соответственно: для S1 - 89% и 92%, для S2 - 75% и 80%, для S3 - 41% и 48%.

При лечебном мониторинге рекомендуется определять полупериод жизни АФП и ХГЧ; нормализация обоих маркёров (АФП за 5 дней, ХГЧ за 1-2 дня) предполагает благоприятный прогноз. У пациентов с полупериодом жизни АФП более 7 дней и/или ХГЧ более 3 дней частота выживаемости значительно ниже. Система прогноза распространённых герминогенных опухолей была значительно улучшена за счёт использования разработанных в Великобритании United Kingdom Medical Research Council - MRC - комбинированных прогностических критериев, включающих анализ полупериода жизни маркёров (табл. 4). На основании этого пациенты также подразделяются на 3 группы риска.

Таблица 4.
Прогностическая классификация для метастазирующих герминогенных опухолей, основанная на прогностических критериях UK MRC и измерении опухолевых маркёров.

Итак, герминогенные опухоли являются уникальным примером интеграции опухолевых маркёров в диагностику, стадирование и мониторинг терапии. При дифференциальной диагностике чистых семином и опухолей с трофобластическими элементами повышенные уровни ХГЧ более доказательны, чем гистологическое заключение, что имеет значение для выбора терапии. Помимо этого, определение опухолевых маркёров позволяет более аккуратно поставить стадию заболевания. Кинетика маркёров на протяжении первых 6 недель химиотерапии обеспечивает важную прогностическую информацию. У пациентов в ремиссии повышение уровней АФП и ХГЧ может прогнозировать рецидив за несколько месяцев до его клинического диагностирования. Определение маркёров показано при оценке ответа на терапию, а их нормализация является предпосылкой для успешной операции после воздействия химиотерапии.