Б.Я. Алексеев
МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва
Тактика динамического наблюдения (синонимы: «отсроченное лечение», «выжидательная тактика», «тщательное наблюдение») предполагает отказ от проведения радикального местного лечения (радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия) и гормональной терапии и наблюдение за больным локализованным раком предстательной железы (РПЖ) до развития признаков прогрессирования заболевания, при котором начинают лечение. В период до внедрения в клиническую практику ПСА прогрессирование определяли как развитие метастатического процесса или выраженной местной симптоматики, после чего проводили гормональное лечение. В настоящее время прогрессирование локализованного РПЖ определяют по данным ПСА-мониторинга, в частности скорости роста и времени удвоения уровня ПСА. В связи с возможностью более ранней диагностики роста опухоли на стадии не метастатического процесса отсроченное лечение может подразумевать и местные варианты терапии.
Консервативная тактика была выработана, исходя из представлений о выраженной разнородности и неоднозначности естественного развития и прогрессирования опухолей предстательной железы. Традиционно РПЖ относят к новообразованиям с медленным темпом роста. По данным Sakr и соавт., у 27% мужчин в возрасте 30-39 лет при аутопсии в предстательной железе выявляются очаги аденокарциномы, при этом период до развития клинически значимого РПЖ составляет несколько десятилетий (1). Pound и соавт. изучили естественное развитие РПЖ у 1997 больных, которым в 1982-1997 гг. в клинике Johns Hopkins Medical Institutions выполняли РПЭ. У 315 (15%) пациентов развился биохимический рецидив заболевания, период до развития метастатического процесса с момента повышения уровня ПСА составил 8 лет. Общий период от диагностики РПЖ до смерти от рака составил 16 лет (2).
Учитывая медленные темпы развития и прогрессирования опухолей предстательной железы, а также пожилой возраст больных, риск смерти от сопутствующих заболеваний часто превышает риск смерти от РПЖ. В то же время лечебные воздействия, которые проводят при РПЖ, обладают выраженными побочными эффектами и существенно влияют на качество жизни пациентов. В связи с этим при определении показаний к назначению консервативной тактики необходимо тщательно проанализировать факторы риска, связанные с одной стороны с опухолью предстательной железы и ее потенцией к прогрессированию, и с другой стороны с состоянием здоровья больного РПЖ, его конкурирующими заболеваниями и ожидаемой продолжительностью жизни.
Большинство исследований, посвященных изучению закономерностей естественного развития РПЖ и результатов применения тактики тщательного наблюдения, проведены еще до внедрения в рутинную клиническую практику теста на определение уровня ПСА. Поэтому эти работы не отражают те изменения в естественном развитии РПЖ, которые произошли в результате ПСА-скрининга и ранней диагностики и привели к выраженному снижению стадии и объема опухолевого процесса на момент диагностики. Кроме того, исследования по изучению консервативной тактики обладают рядом недостатков, связанных с набором больных: цитологическое подтверждение диагноза, исключение пациентов с высоким риском и пациентов старческой группы. В качестве отсроченной терапии не применялись варианты местного лечения (радикальная простатэктомия, лучевая терапия). В то же время результаты исследований по изучению отдаленных результатов применения выжидательной тактики при локализованном РПЖ позволяют определить группу больных, у которых тщательное наблюдение может являться методом выбора при определении лечебной тактики.
В 1969 г. Barnes R. W. опубликовал результаты исследования по изучению отдаленных результатов тактики тщательного наблюдения у 86 больных локализованным РПЖ, наблюдавшихся в 1930-58 гг. Только 50% пациентов пережили 10 лет и 30% - 15 лет. Большая часть больных (более чем два из трех) умерли не от РПЖ, а от сопутствующих заболеваний. На основании данных наблюдений автор делает вывод о том, что конкурирующие заболевания являются не менее важным прогностическим фактором, влияющим на выбор тактики лечения, чем стадия и дифференцировка опухоли. Barnes R. W. впервые постулировал, что выжидательная тактика показана больным с ожидаемой продолжительностью жизни не более 10 лет (3).
Крупное проспективное исследование, изучавшее результаты выжидательной тактики у больных РПЖ, проведено в Швеции Johansson J.E. и соавт. (4-7). В 1977-1984 гг. в исследование включили 648 больных с клинически манифестированным РПЖ (скрининг не проводился). Из 642 прослеженных больных у 300 диагностирован локализованный (Т1-2) и у 183 – местно-распространенный (Т3-4) РПЖ. 223 пациента с локализованным РПЖ не получали противоопухолевого лечения перед включением в исследование. Средний период наблюдения составил 14 лет. Из 300 больных с локализованным РПЖ у 37 (12%) развились метастазы и 33 (11%) пациента умерли от РПЖ. Из 148 больных локализованным РПЖ с высокой степенью дифференцировки опухоли только 9 (6%) человек умерли от рака, тогда как из 66 больных с умеренно-дифференцированными опухолями 11 (17%) умерли от РПЖ. Наименее благоприятные результаты наблюдалась в немногочисленной группе больных с локализованными опухолями низкой степени дифференцировки: из 9 человек у 3 диагностировано местное, а у 6 – системное прогрессирование болезни, 5 больных умерли от РПЖ. Скорректированная 15-летняя выживаемость у больных локализованным РПЖ в группе отсроченного лечения составила 81% (95%ДИ – 72-89%) и не отличалась от выживаемости в группе больных, получавших немедленное лечение – 81% (95%ДИ – 67-95%). На основании полученных результатов авторы делают вывод о том, что больные с высоко- и умеренно дифференцированными опухолями являются оптимальными кандидатами для тщательного наблюдения, и у многих из них (около 80%) проведение радикальных методов терапии является избыточным лечением, не приводящим к улучшению выживаемости. Следует отметить, что при анализе результатов 21-летнего наблюдения за больными, опубликованном в 2004 г., выявлено существенное снижение опухолево-специфической выживаемости и увеличение смертности после 15 летнего периода.
В 1994 г. Chodak G.W. и соавт. опубликовали данные анализа 6 не рандомизированных исследований, проведенных в США, Швеции, Великобритании и Израиле и включивших 828 больных локализованным РПЖ, которым проводилась тактика отсроченного лечения (8). Больным не выполняли РПЭ или лучевую терапию, а при клинических признаках прогрессирования или появлении метастазов проводили гормональное лечение. Средний период наблюдения за больными в данном исследовании составил 6,5 лет. При регрессионном анализе влияния различных прогностических факторов на выживаемость пациентов наиболее значимым параметром оказалась низкая степень дифференцировки опухоли. Опухолево-специфическая скорректированная 10-летняя выживаемость больных с высоко- и умеренно дифференцированным РПЖ составила 87%, в то же время в группе больных с низкодифференцированными опухолями выживаемость составила только 34%. На основании полученных данных авторы делают вывод о том, что тактика отсроченного лечения может быть методом выбора у больных локализованным РПЖ высокой и умеренной дифференцировки с ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет и менее.
Исследование, проведенное Lu-Yao G.L. и Yao S.L., основано на популяционном анализе данных SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) Национального Института Рака США и включает 59.876 больных РПЖ в возрасте 50-79 лет (9). У больных с 1 степенью дифференцировки (2-4 балла по шкале Глисона) показатели выживаемости не отличались по сравнению с мужчинами, не страдающими РПЖ, в аналогичных возрастных категориях, в то же время выживаемость больных с 3 степенью дифференцировки (8-10 баллов по шкале Глисона) оказалась значительно более низкой по сравнению с группой контроля. Риск умереть от РПЖ в течение 10 лет у пациента с низкодифференцированной опухолью в 10 раз выше, чем у пациента с высокодифференцированной опухолью. 10-летняя опухолево-специфичная выживаемость больных с высокодифференцированным РПЖ после РПЭ составила 94%, после лучевой терапии – 90%, после консервативного лечения – 93%. Соответствующие показатели у больных с умеренно дифференцированным РПЖ (5-7 баллов по шкале Глисона) составили 87, 76 и 77%. Показатели 10-летней опухолево-специфичной выживаемости в субпопуляции больных с низкодифференцированным РПЖ оказалась значительно хуже: после РПЭ – 67%, после лучевой терапии – 53%, при консервативном лечении – 45%. Авторы делают вывод о том, что проведение местного лечения, особенно РПЭ, у больных с низкодифференцированным локализованным РПЖ повышает выживаемость по сравнению с тактикой тщательного наблюдения.
Наиболее представительное и хорошо документированное исследование по изучению результатов применения консервативной тактики у больных локализованным РПЖ проведено Albertsen P.C. и соавт. (10). В исследование включили 767 больных в возрасте 55-74 лет, у которых РПЖ диагностировали в 1971-1984 гг. Средний период наблюдения за больными составил 8,6 лет. В подгруппе больных с высокодифференцированными опухолями (2-4 балла по шкале Глисона) только 4-7% пациентов (в разных возрастных группах) умерли от прогрессирования РПЖ в течение 15 лет после выявления РПЖ. Большинство больных молодого возраста в этой подгруппе оставались живы к концу периода наблюдения, в то же время большинство больных пожилого возраста умерли от сопутствующих заболеваний. Смертность от рака в группе пациентов с умеренно-дифференцированными опухолями оказалась несколько более высокой: у больных с дифференцировкой 5 баллов – 6-11%, 6 баллов – 18-30%. Наиболее высокий уровень смертности от РПЖ наблюдался в подгруппе пациентов с дифференцировкой опухоли 7 баллов (42-70%) и 8-10 баллов (60-87%). Большинство больных с низкодифференцированным РПЖ во всех возрастных категориях умерли от рака, только каждый третий мужчина в наиболее старшей возрастной группе умер от конкурирующих заболеваний.
Результаты исследований, проведенных до внедрения в клиническую практику теста на определение ПСА, представлены в табл. 1.
Таблица 1.
Результаты исследований по применению выжидательной тактики у больных локализованным РПЖ в период до применения теста на определение ПСА.
| Автор | Стадия РПЖ | Количество больных | Период наблюдения (мес.) | Опухолево-специфичная выживаемость (%) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 5-летняя | 10-летняя | 15-летняя | ||||
| Handley, 1988 (12) | B, C, D | 278 | 30 (общая) | |||
| George, 1988 (11) | B (T2) | 120 | 82 | 80 | 75 (7 лет) | |
| Whitmore, 1991 (15) | T2 | 75 | 124 | 63 | ||
| Adolfsson, 1992 (13) | T1-2 | 122 | 91 | 99 | 84 | |
| Waaler, 1993 (14) | T1-2 | 94 | 94 | |||
| Chodak, 1994 (8) | T1-2 | 828 | 76 | 87 (G1) 34 (G3) |
||
| Aus, 1995 (16) | T1-4 | 301 | 80 | 50 | 30 | |
| Johansson, 1997 (7) | T1-2 | 223 | 180 | 85 | 81 | |
Широкое использование в клинической практике теста на определение уровня ПСА в сыворотке крови привело к существенному изменению характеристик опухолей предстательной железы, выявленных на основе ПСА-диагностики, по сравнению с опухолями, выявленными при наличии клинической симптоматики. Диагностика на основании тестирования уровня ПСА позволила выявлять РПЖ на более ранних стадиях, что привело к значительному увеличению времени до клинической манифестации заболевания и соответственно к изменению естественного течения опухолевого процесса по сравнению с периодом до внедрения ПСА. Прогностически более благоприятные характеристики опухолей, выявленных при ранней диагностике в эпоху ПСА-скрининга, повлияли и на результаты лечения данной категории больных, которые оказались значительно лучше, чем у пациентов РПЖ, выявленным в эпоху пре-ПСА. Но в связи с тем, что ПСА-диагностика приводит к удлинению периода от диагноза до клинической манифестации на несколько лет, увеличение выживаемости больных РПЖ, выявленным на более раннем этапе своего развития, может отражать не успех лечебных мероприятий, а изменение естественного течения опухолевого процесса, который выявляется значительно раньше своей клинически значимой стадии. Клинические наблюдения также показали, что чем более длительным является период от ранней диагностики РПЖ на основе ПСА-скрининга до клинических проявлений заболевания, тем медленнее и реже эти опухоли прогрессируют в дальнейшем.
Carter и соавт. изучали изменения уровня ПСА в сыворотке крови у больных РПЖ, доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и у здоровых мужчин, участвовавших в программе Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) (17). В исследование включили 18 больных РПЖ, 20 – ДГПЖ и 16 здоровых мужчин. Уровень ПСА определяли в образцах сыворотки, полученной в течение 7-25 лет до гистологического подтверждения РПЖ и ДГПЖ или исключения патологии предстательной железы. Авторы установили, что скорость роста ПСА была достоверно выше у больных РПЖ по сравнению с больными ДГПЖ и мужчинами группы контроля, начиная с 10 лет до морфологической верификации диагноза. У некоторых больных с локализованным и местно-распространенным опухолевым процессом повышение уровня ПСА зарегистрировано за 10 лет до диагностики РПЖ, а у одного больного с метастатическим РПЖ – за 16 лет до диагноза. Несмотря на немногочисленность наблюдений, работа Carter и соавт. стала одним из первых исследований, демонстрирующих длительность периода от развития опухоли предстательной железы до клинической манифестации заболевания.
В 1995 г. Gann и соавт. опубликовали результаты исследования, в которое включали мужчин, участвовавших в Physician’s Health Study – исследовании по изучению профилактической роли β-каротина, которое было начато в 1982 г. и в которое были вовлечены более 22 тыс. мужчин в возрасте 40-84 года (18). Авторы провели сравнительный анализ диагностической ценности уровня ПСА на момент включения в исследование у мужчин с выявленным впоследствии клинически РПЖ (366 человек) и у мужчин контрольной группы (1098 человек) при периоде наблюдения 10 лет. Местно-распространенный или диссеминированный опухолевый процесс, а также опухоли, дифференцировка которых по шкале Глисона превышала 6 баллов, рассматривались как агрессивный РПЖ. Средний возраст больных РПЖ и контрольной группы на момент включения в исследование составлял 62,9 лет, средний возраст пациентов на момент выявления РПЖ – 68,7 лет. Чувствительность однократного ПСА-теста при пороговом значении 4 нг/мл для всех мужчин составила 46% в течение 10 лет. Авторы установили, что среднее время от развития РПЖ (раннего диагноза на основе ПСА-диагностики) до диагноза, установленного морфологически при развитии клинических проявлений, оказалось равным 5,5 годам. Интересно, что время до развития клинически выявляемой опухоли оказалось пропорционально одинаковым у больных агрессивным и неагрессивным РПЖ.
Интересное популяционное исследование, основанное на анализе базы данных Cancer of the Prostate Strategic Urological Research Endeavor (CaPSURE), проведено Koppie и соавт. (19). Из 4458 больных РПЖ, включенных в базу данных, 329 (8,2 %) выбрали тактику тщательного наблюдения. Средний возраст этих пациентов составил 73,6 лет, средний балл по шкале Глисона – 4,8, средний уровень ПСА – 7,4 нг/мл. При сравнении с другими группами больных в базе данных выявлено преобладание в группе отсроченного лечения мужчин старше 75 лет (р<0,001), с более низким уровнем ПСА (р<0,001), с интракапсулярными опухолями (р<0,001) и РПЖ со степенью дифференцировки 7 баллов и ниже по шкале Глисона. 23 пациента из группы консервативного лечения умерли (средний период наблюдения – 3,06 года), причем только 3 из них от РПЖ. У 2 из этих мужчин уровень ПСА на момент диагностики превышал 20 нг/м
Основной проблемой при выборе тактики тщательного наблюдения является оценка индивидуального риска прогрессирования и смерти от РПЖ. Задачей клинициста является выделение биологически агрессивных опухолей, при которых риск прогрессирования заболевания при выборе консервативной тактики высок и требуются радикальное лечение, и медленно развивающихся, клинически незначимых новообразований, при которых наблюдение позволяет сохранить высокое качество жизни за счет отсутствия побочных эффектов лечения и может являться методом выбора.
Тактика применения стратегии тщательного наблюдения с учетом индивидуального прогноза развития РПЖ на основе ПСА-мониторинга предложена в 2002 г. Klotz (20). В исследование включены 200 больных клинически локализованным РПЖ с уровнем ПСА<15 нг/мл, суммой баллов по шкале Глисона ≤7 и клинической стадией ≤T2b. Пациентам не проводили лечения и наблюдали до появления специально выработанных критериев быстрого или клинически значимого прогрессирования. Этими критериями являлись:
Средний период наблюдения составил 42 мес. 140 больных оставались без лечения. Среднее время удвоения уровня ПСА составило 5,3 года. У каждого третьего больного период удвоения ПСА оказался более 10 лет, у каждого второго – более 5 лет, у каждого третьего – от 2 до 5 лет и только у каждого седьмого пациента – менее 2 лет. Дифференцировка опухоли при повторной биопсии через 1,5-2 года оставалась той же самой у 92% больных, у 8% отмечалось существенное (более чем на 2 балла по шкале Глисона) повышение степени злокачественности. 9 больным в связи с быстрым ростом уровня ПСА (время удвоения менее 2 лет) выполнена РПЭ. При послеоперационном морфологическом исследовании у 3 больных выявлен локализованный опухолевый процесс (рТ2), у 5 – местно-распространенный (рТ3) и у 1 пациента выявлены метастазы в лимфатических узлах (N+). Автор делает вывод о том, что даже у больных РПЖ с хорошим прогнозом при быстром удвоении уровня ПСА (время удвоения <2 лет) наблюдаются агрессивные опухоли, риск прогрессирования которых достаточно высок. В связи с этим оптимальный период удвоения уровня ПСА, при котором проведение местного лечения будет наиболее эффективно, должен быть больше 2 лет. В более позднем анализе результатов дифференцированного применения тактики тщательного наблюдения в зависимости от скорости удвоения ПСА Klotz отмечает, что в течение 8 лет наблюдения 65% из 299 больных, включенных в исследование, оставались без специфического лечения. 8-летняя опухолево-специфическая выживаемость составила 99,3% (21).
В исследовании, проведенном в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, изучали возможность использования тактики активного наблюдения у 88 больных РПЖ с низким риском прогрессирования (T1-2NXM0), которые отказались от радикального лечения в период с 1984 по 2001 гг. (22). Интересно, что при повторных многоточковых биопсиях у 61% больных в биоптатах не было выявлено РПЖ. При среднем периоде наблюдения 44 мес. у 22 (25%) пациентов отмечено прогрессирование опухолевого процесса. Факторами прогноза опухолевой прогрессии явились начальный уровень ПСА (р=0,014) и наличие рака при повторной биопсии (р=0,04). 5-летняя и 10-летняя актуриальная безрецидивная выживаемость больных составила соответственно 67% и 55%. 31 больному проведено лечение по поводу прогрессирования заболевания: 17 пациентам – РПЭ, 13 – дистанционная лучевая терапия, 1 больному – гормональная терапия. Авторы заключают, что отсроченное лечение может с успехом применяться у больных с прогностически благоприятными локализованными опухолями предстательной железы.
Крупное рандомизированное многоцентровое исследование по сравнительной оценке наблюдения и РПЭ проведено в 14 урологических клиниках Швеции, Финляндии и Исландии (23, 24). В исследование включены 695 мужчин с локализованным РПЖ, средний возраст которых составил 64,7 года. 347 больных рандомизированы в группу РПЭ, 348 – в группу активного наблюдения. При среднем периоде наблюдения 8,2 года, в группе РПЭ умерли 83 больных, в группе тщательного наблюдения 106 пациентов (р=0,04). Из них от рака умерли 30 больных в группе хирургического лечения и 50 – в группе отсроченной терапии. Снижение абсолютного риска смерти от РПЖ в группе РПЭ по сравнению с группой тщательного наблюдения в течение 10 лет составило 5,3% (р=0,01) (в течение 5 лет – только 2%), снижение абсолютного риска общей смертности – 5,0% (р=0,04). Относительный риск у мужчин в группе РПЭ по сравнению с группой отсроченного лечения составил 0,56 (95% ДИ – 0,36-0,88). Таким образом, 10-летние результаты данного исследования показали, что выполнение РПЭ приводит к снижению относительного риска смерти от РПЖ на 44% и смерти от любой причины - на 26%. В то же время снижение абсолютного риска смертности оказалось не слишком значительным, что позволяет некоторым авторам интерпретировать исследование Bill-Axelson как работу, показавшую, что РПЭ не приносит существенной выгоды больным РПЖ (21). Кроме того, Скандинавское исследование было начато в период до широкого применения ПСА-скрининга, и когорта больных, включенных в него, по своим характеристикам не совсем адекватно отражает особенности популяции больных в эпоху диагностики на основе ПСА, которая привела к значительному увеличению периода от диагноза до развития клинически значимого РПЖ (25). Тем не менее, по мнению большинства авторов, еще более длительное наблюдение за пациентами, включенными в протокол, должно показать дальнейшее снижению риска смертности от РПЖ в группе РПЭ.
С 1994 г. в США проводится крупное рандомизированное исследование по сравнению РПЭ и тщательного наблюдения – Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT) (50). Набор больных в протокол завершен, и результаты данного исследования будут иметь большое значение для оценки эффективности агрессивного и консервативного лечения пациентов локализованным РПЖ.
Результаты исследований по применению тактики тщательного наблюдения у больных локализованным РПЖ, проведенные в период после внедрения в клиническую практику определения уровня ПСА, демонстрируют более широкие возможности для обоснованного выбора консервативной тактики. Несомненным преимуществом ПСА-мониторинга является более раннее выявление агрессивных опухолей и прогрессирования заболевания, что позволяет в более ранний период (еще на стадии локализованного процесса) провести радикальное лечение. В то же время в течение периода наблюдения у больных не наблюдаются побочные эффекты, свойственные противоопухолевому лечению и сохраняется высокое качество жизни.
Одной из основных проблем при реализации выжидательной тактики является определение «временной точки» прогрессирования опухоли, когда нужно начинать лечение. Если в более ранних исследованиях терапию начинали только при появлении клинических признаков прогрессирования, то в современных работах предлагаются подходы, основанные на тщательном изучении кинетики ПСА (скорость роста, период удвоения уровня ПСА) и мониторинге морфологических изменений в предстательной железе (повторные биопсии). Тем не менее, в настоящее время не выработано общепринятой единой стратегии тщательного наблюдения у больных РПЖ. По-видимому, программа обследования больного при выборе выжидательной тактики должна быть дифференцированной с учетом особенностей каждого конкретного клинического случая. Так, у пациентов с небольшими опухолями, у которых возможно проведение отсроченного радикального лечения, в течение периода наблюдения необходимо тщательно регистрировать кинетику уровня ПСА (не реже 1 раза в 3 мес.) и выполнять повторные биопсии предстательной железы. В то же время больным пожилого возраста с выраженной интеркуррентной патологией возможно проведение только мониторинга ПСА, трансректального УЗИ и пальцевого ректального исследования с интервалом 6 мес. и реже.
Список литературы:
1. Sakr WA, Haas GP, Cassin BF et al. The frequency of carcinoma and intraepithelial neoplasia of the prostate in young male patients. J Urol. 1993 Aug;150(2 Pt 1):379-85.
2. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA. 1999 May 5;281(17):1591-7.
3. Barnes RW Survival with conservative therapy. JAMA. 1969 Oct 13;210(2):331-2.
4. Johansson JE, Adami HO, Andersson SO et al. Natural history of localized prostatic cancer. A population-based study in 223 untreated patients. Lancet. 1989 Apr 15;1(8642):799-803.
5. Johansson JE, Adami HO, Andersson SO et al. High 10-year survival rate in patients with early, untreated prostatic cancer. JAMA. 1992 Apr 22-29;267(16):2191-6.
6. Johansson JE. Expectant management of early stage prostatic cancer: Swedish experience. J Urol. 1994 Nov;152(5 Pt 2):1753-6.
7. Johansson JE, Holmberg L, Johansson S et al. Fifteen-year survival in prostate cancer. A prospective, population-based study in Sweden. JAMA. 1997 Feb 12;277(6):467-71
8. Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS et al. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med. 1994 Jan 27;330(4):242-8.
9. Lu-Yao GL, Yao SL Population-based study of long-term survival in patients with clinically localized prostate cancer. Lancet. 1997 Mar 29;349(9056):906-10.
10. Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA. 1998 Sep 16;280(11):975-80.
11. George NJ. Natural history of localized prostatic cancer managed by conservative therapy alone. Lancet. 1988 Mar 5;1(8584):494-7
12. Handley R, Carr TW, Travis D et al Deferred treatment for prostate cancer. Br J Urol. 1988 Sep;62(3):249-53.
13. Adolfsson J, Carstensen J, Lowhagen T. Deferred treatment in clinically localized prostatic carcinoma. Br J Urol. 1992 Feb;69(2):183-7.
14. Waaler G, Stenwig AE. Prognosis of localized prostatic cancer managed by "watch and wait" policy. Br J Urol. 1993 Aug;72(2):214-9.
15. Whitmore WF Jr, Warner JA, Thompson IM Jr. Expectant management of localized prostatic cancer. Cancer. 1991 Feb 15;67(4):1091-6.
16. Aus G, Hugosson J, Norlen L. Long-term survival and mortality in prostate cancer treated with noncurative intent. J Urol 1995 Aug; 154(2 Pt 1): 460-465.
17. Carter HB, Pearson JD, Metter EJ et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA. 1992 Apr 22-29;267(16):2215-20.
18. Gann PH, Hennekens CH, Stampfer MJ. A prospective evaluation of plasma prostate-specific antigen for detection of prostatic cancer. JAMA. 1995 Jan 25;273(4):289-94.
19. Koppie TM, Grossfeld GD, Miller D et al. Patterns of treatment of patients with prostate cancer initially managed with surveillance: results from The CaPSURE database. Cancer of the Prostate Strategic Urological Research Endeavor. J Urol. 2000 Jul;164(1):81-8.
20. Klotz L. Expectant management with selective delayed intervention for favorable risk prostate cancer. Urol Oncol. 2002 Sep-Oct;7(5):175-9.
21. Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention for favorable risk prostate cancer. Urol Oncol 2006; 24(1): 46-50.
22. Patel MI, DeConcini DT, Lopez-Corona E et al. An analysis of men with clinically localized prostate cancer who deferred definitive therapy. J Urol. 2004 Apr;171(4):1520-4.
23. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2002;347:781-789.
24. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M et al. Radical Prostatectomy versus Watchful Waiting in Early Prostate Cancer. N Engl J Med 2005; 352; 1977-1984.
25. Munro AJ Radical prostatectomy reduced death and progression more than watchful waiting in early prostate cancer. Evidence-Based Medicine 2005;10:168
26. Wilt TJ, Brawer MK. The Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT). Oncology (Williston Park). 1997 Aug;11(8):1133-9; discussion 1139-40, 1143.
