А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, РАМН, Москва
Популяционные цифры заболеваемости и смертности практически совпадают во всех странах. По мировым показателям МАИР в 2002 г. диагностированы 232306 новых случаев рака поджелудочной железы (РПЖ), умерли в этом году 227023 человек. Соотношение смертности к заболеваемости равно 0,97. Аналогичное соотношение в США равно 0,96 (для 2006 г.).
Очень трагична информация о популяционной выживаемости. По данным 20 европейских регистров 1 год после диагностики РПЖ выживают 15,2% мужчин и 16,4% женщин, 5 лет – 3,8% мужчин и 4,6% женщин.
В США за 25 лет (с 1975 по 2000 гг.) показатели 5-летней популяционной выживаемости с 3% увеличились до 4%, что мало. За этот период 5-летняя выживаемость от всех опухолей увеличилась на 13%, от рака толстой кишки - на 12%, от рака пищевода - на 9%, от рака желудка - на 8%, от острых лейкозов и лимфом - на 11%.
Клиницисты и рентгенологи различают локальные, местно-распространенные и метастатические варианты РПЖ.
По опубликованным в 2006 г. данным в США за период с 1995 по 2001 гг. локальные формы РПЖ были диагностированы лишь в 8% случаев, выжили 5 лет 15%, местно-распространенные формы были выявлены при первичной диагностике в 26%, 5 лет выжили 7% таких больных, отдаленные метастазы при постановке диагноза обнаружены у 55%, выжили 5 лет 2% (Jemal A. et al, 2006).
По данным различных литературных источников медиана выживаемости локальных форм РПЖ варьирует от 12 до 25 мес., местно-распространенных форм - от 6 до 12 мес., метастатических – от 4 до 6 мес.
Бесспорно, что из-за сложности хирургического исполнения панкреатикодуоденэктомии больные должны оперироваться в крупных онкологических или хирургических учреждениях, располагающих большим опытом лечения таких пациентов. В США интра- и послеоперационная летальность при производстве панкреатикодуоденэктомии высококвалифицированными хирургами – 5%, общенациональные цифры летальности – 18%. Осложнения, приводящие к летальным исходам, – сепсис, абсцедирование, геморрагии, панкреатические и билиарные фистулы (Alberts S.R. et al, Goldberg R.M., 2004).
Дискуссии о целесообразности выполнения расширенных панкреатикодуоденальных резекций стихли, поскольку не получено доказательств увеличения выживаемости. При этом тяжелая диарея, возникающая после скелетизации верхней брыжеечной артерии, не контролируется и отравляет весь остаток жизни.
Продолжаются споры о предпочтительности хирургического дренирования обструктивной желтухи наложением холецистоеюностомии, холедохоеюностомии или эндоскопического стентирования желчных протоков. Pedrazolli S. в программном докладе на конференции по гастроинтестинальному раку в Барселоне в 2006 г. утверждал, что эндоскопическое стентирование чаще, чем хирургическое наложение анастомозов осложняется рецидивами обструкции протоков, холангитами и желтухой.
Сторонники противоположной точки зрения - о предпочтительности эндоскопического стентирования - аргументируют свою позицию меньшей послеоперационной летальностью, ликвидацией желтухи в 85%, короткими сроками госпитализации. При этом они признают более частое возникновение холангитов и рецидивирование желтухи при эндоскопическом стентировании.
Нет единства взглядов по вопросу о выполнении желчеразгрузочных операций у резектабельных больных с желтухой до производства панкреатикодуоденэктомии. В уже цитированном докладе Pedrazolli S. утверждается, что радикальная операция выполнима даже при уровне билирубина в крови в 25-30 мг%. Важно, по его мнению, перерезать и дренировать общий желчный проток в качестве первого шага операции. Предварительные эндоскопические желчеразгрузочные манипуляции не приводят к уменьшению хирургических осложнений и летальности.
После радикальных операций локальные рецидивы возникают у 50-80% больных (изолированные рецидивы - в 30%), метастазы в печень - в 50-60%, метастазы по брюшине - в 25%, в легких – в 5% (Heinemann V., 2006).
Понятна надобность в дополнительных лечебных мероприятиях - химио- и лучевой терапии.
Исследования по адъювантной терапии начались в 1985 г. Прооперированные пациенты (n=43) были рандомизированы на две группы: группу наблюдения и группу лечения, состоявшего из лучевой терапии (20 Gy за 10 фракций) + 5-фторурацил струйно 500 мг/м2 1-3 дни каждые 3 недели (2 цикла) + поддерживающая терапия 5-фторурацилом в течение 2 лет. Медиана продолжительности жизни составила в химиолучевой группе 21 мес., в контрольной – 11 мес. (Kalser M.H., Ellenberg S.S., 1985).
В проверочном исследовании EORTC в 1987 г. 114 больных после панкреатикодуоденэктомии были рандомизированы на подгруппы: 1) наблюдение и 2) адъювантное облучение 40 Gy и инфузии 5-фторурацила (25 мг/кг в день). Медиана продолжительности жизни составила 12,6 мес. и 17,1 мес., 2-летняя выживаемость - 23% и 37% и 5-летняя – 10% и 20% соответственно (Klinkenbijl et al, 1999).
Небольшое Норвежское исследование с участием 61 больного, перенесшего панкреатикодуоденэктомию, показало возможность увеличения медианы продолжительности жизни (23 мес.) и 2-х летней выживаемости (43%) при адъювантной химиотерапии (5-фторурацил + доксорубицин + митомицин) по сравнению с группой наблюдения (11 мес. и 32%) (Bakkevold K.E. et al, 1993).
В исследовании ESPAC I (Европейская Группа по Изучению Панкреатического Рака), проведенном при участии 540 больных, перенесших радикальную операцию, показано, что химиолучевая адъювантная терапия (40 Gy + 5-фторурацил струйно 2 курса + 5-фторурацил + лейковорин струйно 6 курсов) ухудшает 2-летнюю и 5-летнюю выживаемость (в контрольной группе - 41% и 20%, в химиолучевой группе - 29% и 10%). В то же время авторами показано, что адъювантная химиотерапия (6 циклов 5-фторурацил + лейковорин) без лучевой терапии увеличивает по сравнению с контролем медиану продолжительности жизни (20,1 и 15,5 мес. соответственно), 2-летнюю (40% и 30%) и 5-летнюю выживаемость (21% и 8%) (Neoptolemos J.P. et al., 2004).
В 2005 г. сообщены результаты исследования (n=368) роли адъювантной терапии гемцитабином. Медиана продолжительности жизни больных без поражения регионарных лимфоузлов, получавших гемцитабин, – 19,3 мес., в группе наблюдения – 11,2 мес., р=0,05, у больных с поражением регионарных лимфоузлов - соответственно 13,1 мес. и 7,0 мес. (Neuhaus P. et al. 2005).
На ASCO 2006 г. доложены результаты крупного исследования (442 больных) значения пред- и послеоперационной лучевой терапии и неоадъювантной и адъювантной химиотерапии. Больные были рандомизированы на 2 подгруппы (лучевая терапия была одинаковой – 50,1 Gy); химиотерапия различалась: в 1 подгруппе 5-фторурацил, во второй – 5-фторурацил + гемцитабин. Медиана продолжительности жизни и 3-летняя выживаемость для подгруппы без гемцитабина составили соответственно 16,7 мес. и 21%, для группы с гемцитабином - 18,8 мес. и 31% (p=0,04) (Regine W.F. et al).
Таким образом, имеющиеся данные позволяют высказаться в пользу обязательной адъювантной терапии у оперированных больных. В нашей стране это не стало стандартом и правилом. Рак поджелудочной железы относится к химиорезистентным опухолям. Из-за скоротечности и фатальности заболевания главными критериями оценки считаются медиана продолжительности жизни и показатели 1- и 2-летней выживаемости. Только следующие препараты в режиме монотерапии диссеминированного рака способны увеличить в режиме монотерапии медиану продолжительности жизни в 5 месяцев: гемцитабин, фторурацил, капецитабин, S-1, доцетаксел, иринотекан. Гемцитабин, несмотря на скромный эффект в режиме монотерапии, признан основным препаратом, поскольку он приводит к клиническому улучшению состояния пациентов чаще других лекарств, увеличивает сроки жизни и эффективно сочетается с другими лекарствами. Ни один из комбинированных режимов не является эталоном. Стандартом считается участие в комбинациях гемцитабина. Комбинации гемцитабина с 5-фторурацилом, оксалиплатином, иринотеканом, митомицином, доцетакселом обеспечивают общую эффективность 30-40%, медиану продолжительности жизни 9-10 мес. и годичную выживаемости в 30%, а также у 60-70% больных обуславливают клиническое улучшение.
Современные, наиболее значимые достижения в проблеме «Рак поджелудочной железы» связаны с пониманием молекулярно-генетических изменений. Они позволяют надеяться, что медики научатся ставить ранний диагноз, идентифицируют факторы риска, разовьют таргетную терапию, которая вытеснит технически очень сложные хирургические вмешательства и малоэффективную лекарственную и лучевую терапии.
