Л.А. Мещерякова, В.П. Козаченко, В.В. Кузнецов, А.А. Мещеряков
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Понятие "трофобластическая болезнь" (ТБ) обобщает несколько связанных между собой форм патологических состояний трофобласта: полный и частичный пузырный занос, инвазивный пузырный занос, хориокарциному, трофобластическую опухоль на месте плаценты и эпителиоидную трофобластическую опухоль. Злокачественная трансформация трофобласта может встречаться как во время беременности, так и после её завершения. Термин «трофобластическая опухоль» (трофобластическое новообразование) объединяет два различных биологических процесса: персистенция в организме матери элементов плацентарного трофобласта после завершения беременности (феномен, наиболее часто встречающийся после частичного или полного пузырного заноса) и трофобластическая малигнизация (хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная трофобластическая опухоль), которая ассоциируется с любой беременностью.
Трофобластические опухоли (ТО) составляют 1% от всех злокачественных новообразований женских половых органов, поражая женщин преимущественно репродуктивного возраста. ТО характеризуются высокой злокачественностью, быстрым метастазированием и при этом - высокой частотой излечения с помощью противоопухолевой лекарственной терапии даже при наличии отдаленных метастазов. Правильное и своевременное противоопухолевое лечение позволяет в настоящее время достичь высокой (более 90%) выживаемости. Одной из наиболее сложных проблем остается лечение резистентной трофобластической опухоли. Частота резистентности варьирует от 11% до 32%, эффективность лечения резистентной опухоли составляет лишь 50-75%.
К сожалению, до сих пор имеют место поздняя диагностика болезни, неадекватное лечение больных с применением устаревших режимов химиотерапии, выполнение больным операций. Это приводит к ухудшению течения болезни, развитию резистентности опухоли и гибели молодых, потенциально излечимых женщин, имеющих маленьких детей.
Клинические проявления трофобластической болезни к настоящему времени хорошо изучены. Широкое внедрение современных методов диагностики (определение сывороточного уровня бета–ХГ, ультразвуковая компьютерная томография (УЗКТ), рентгеновская компьютерная томография (РКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), иммуногистохимическое исследование) значительно улучшило возможности раннего выявления болезни и точной оценки распространения опухолевого процесса.
Гистологическая форма трофобластической опухоли имеет важное прогностическое значение.
Гистологическая классификация трофобластических неоплазий (2000 г.)
Пузырный занос (ПЗ) наиболее часто встречается среди опухолей трофобласта (1:1000 беременностей), является результатом генетических нарушений. ПЗ локализуется в матке (реже – в маточной трубе), чаще возникает у юных и пожилых беременных, в низкой социально-экономической среде. Пузырный занос не обладает инвазивным ростом, не метастазирует. Частота излечения – 100%.
Диагностика ПЗ основана на следующих критериях:
Тактика врача при ПЗ:
Мониторинг после удаления пузырного заноса:
Особенности динамики уровня ХГ после удаления ПЗ. В норме уровень бета–ХГ нормализуется через 4–8 нед. после эвакуации ПЗ. Повышенный уровень ХГ после 8 нед. может свидетельствовать о развитии злокачественной трофобластической опухоли, что требует обязательного повторного обследования больной (гинекологический осмотр, УЗКТ органов малого таза и рентгенограмма легких). Исключение: допустимо наблюдение до 16 недель только при постоянном снижении уровня ХГ.
Химиотерапия после удаления ПЗ при постоянном снижении уровня ХГ до нормальной величины не проводится. Исключение составляют пациентки, у которых невозможен мониторинг после удаления ПЗ. Им рекомендуется химиотерапия в стандартном режиме (метотрексат + лейковорин) (табл. 3), 3 курса с последующим обследованием.
Контрацепция и прогноз. Контрацепция рекомендуется в течение 1 года после нормализации уровня ХГ, предпочтительны оральные контрацептивы. Излечение после удаления ПЗ наступает в 80% наблюдений, в 20% случаев возможно развитие злокачественной трофобластической опухоли.
К злокачественным трофобластическим опухолям (ЗТО) относятся инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, трофобластическая опухоль плацентарного ложа (ТОПЛ) и эпителиоидная трофобластическая опухоль (ЭТО).
В 50% случаев опухолевая трансформация имеет место после ПЗ (20%- после полного ПЗ, 5% - после частичного ПЗ), в 25% - после нормальной беременности и родов, в 25% - после аборта и эктопической беременности. С увеличением числа беременностей риск развития трофобластических опухолей возрастает.
Диагностика трофобластических опухолей строится на изучении жалоб пациентки (прежде всего – нарушения менструального цикла), данных анамнеза (перенесенная беременность), результатов гинекологического осмотра и инструментальных методов исследования. Современные возможности раннего выявления болезни с помощью лабораторных тестов определения уровня бета-ХГ в сыворотке крови и УЗКТ значительно изменили роль патолога в диагностике опухоли. Трофобластическая опухоль – единственная опухоль человека, для диагностики которой не требуется обязательной морфологической верификации. Но главная концепция остается неизменной: обязательно тщательное морфологическое исследование удаленных тканей женщин репродуктивного возраста с целью раннего выявления трофобластических неоплазий. Важным является фиксация и сохранение морфологического материала в виде парафиновых блоков, позволяющие проводить дополнительные (иммуногистохимические) исследования при необходимости уточнения диагноза.
Диагностика трофобластической опухоли во время беременности имеет особенности. Одним из критериев диагноза может быть отсутствие снижения уровня ХГ в сыворотке крови после 12 нед. беременности. Кроме этого, целесообразно оценить динамику другого гормона беременности – альфа–фетопротеина (АФП), уровень которого в норме с 11 нед. начинает прогрессивно увеличиваться. Если уровень ХГ повышается после 11 нед. беременности, и при этом отмечается снижение уровня АФП, можно думать о возникновении трофобластической болезни. При этом концентрация ХГ в сыворотке крови в несколько раз выше соответствующей данному сроку нормы.
Среди трофобластических опухолей чрезвычайно редко встречаются опухоли из элементов промежуточного трофобласта: опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная трофобластическая опухоль. ТОПЛ характеризуется умеренной секрецией ХГ даже при распространенном процессе и значительным повышением плацентарного лактогена. Это соотношение лежит в основе дифференциальной диагностики. Но наиболее информативным является иммуногистохимическое определение плацентарного лактогена в ткани опухоли.
УЗКТ и определение опухолевого маркера (ХГ) позволяют в ранние сроки после завершения беременности или удаления пузырного заноса диагностировать возникновение злокачественной трофобластической опухоли матки, исключая необходимость повторных диагностических выскабливаний, снижая риск осложнений и метастазирования и улучшая прогноз.
Современная УЗКТ, выполненная трансвагинальным высокочастотным датчиком, позволяет выявить первичную опухоль матки от 0,4 см в диаметре.
Рентгенологическое исследование легких является неотъемлемой частью первичного обследования пациенток при развитии у них трофобластической болезни (FIGO, 2000).
Метастазирование опухолей трофобласта в легкие встречается наиболее часто и составляет до 80%. У части больных с метастазами в легких первичная опухоль матки может не выявляться. В ряде наблюдений метастазы в легких при обычном рентгенологическом исследовании не обнаруживаются, особенно – небольшие очаги, расположенные около диафрагмы, субплеврально, близко к средостению. Выполнение РКТ вносит полную ясность относительно количества, размеров и локализации легочных метастазов.
РКТ - традиционный метод диагностики злокачественных опухолей, обладающий высокой информативностью при диагностике висцеральных метастазов, метастазов в средостении и забрюшинном пространстве, а также в головном мозге. Метод позволяет обнаружить субклинические метастазы опухоли в головном мозге, что прогностически значимо при планировании лечения, оценке эффекта и дальнейшем наблюдении. В соответствии с консенсусом, принятым клиницистами трофобластических центров, выполнение РКТ головного мозга является обязательным у всех больных с высоким риском резистентности трофобластических опухолей с метастатическим поражением легких и другими отдаленными метастазами.
В 2000 г. FIGO приняты современные критерии диагноза «трофобластических новообразований»:
Самым ранним признаком развития трофобластической опухоли является увеличение сывороточного уровня бета–ХГ при динамическом контроле у пациенток с беременностью в анамнезе. Всем женщинам с различными нарушениями менструального цикла и беременностью в анамнезе следует определять сывороточный уровень ХГ. У молодых пациенток с метастазами неясной этиологии необходимо исследовать сывороточный уровень ХГ.
Для диагностики метастазов трофобластической опухоли в 2000 г. FIGO совместно с ВОЗ были рекомендованы следующие методы:
Первичное обследование больных с трофобластическими опухолями включает:
Оптимальный план обследования больных и мониторинга в процессе лечения и после наступления ремиссии представлен в табл. 1.
Таблица 1.
План первичного обследования больных с трофобластическими опухолями и мониторинга в процессе лечения и в период ремиссии.
Методы исследования/период | До начала лечения | До нормализации показателей (период эффективного лечения) | При нормальном уровне ХГ (ремиссия) | Плато или рост ХГ |
---|---|---|---|---|
Менограмма | + | + | + | + |
Гинекологический осмотр | + | По показаниям | По показаниям | + |
Уровень ХГ крови | + | Еженедельно до нормализации уровня, далее – 1 раз в 2 нед. | 1 раз в 2 нед. – первые 3 мес., затем – ежемесячно в течение 6 мес., 1 раз в 2 мес. – в течение1 года* | Последовательно 3 исследования в течение 10 дней |
УЗКТ органов малого таза | + | По окончании химиотерапии** | До нормализации УЗКТ–картины 1 раз в 2 мес., затем – по показаниям | + |
Рентгенологическое исследование легких | + | По окончании химиотерапии у больных с метастазами в легких*** | 1 раз в год | + |
РКТ головного мозга | При III и IV стадиях болезни | По показаниям | - | У больных с III-IV стадиями болезни |
УЗКТ печени, почек, селезенки, забрюшинных л/у | У больных с метастазами в легких | По показаниям | По показаниям | + |
РКТ легких | Высокий уровень ХГ без визуализируемой опухоли | - | - | У больных с метастазами в легких |
МРТ головного мозга | При выявлении метастазов в головном мозге | В момент нормализации маркера и после окончания профилактической химиотерапии | Каждые 6 мес. в течение 2 лет | У больных с церебральными метастазами |
Новая классификация трофобластических новообразований объединяет стадирование опухолевого процесса и шкалу факторов риска развития резистентности опухоли (табл. 2).
Таблица 2.
Классификация трофобластических новообразований (объединенная классификация FIGO и ВОЗ, 2000).
Стадия | Локализация новообразования | |||
---|---|---|---|---|
I | Болезнь ограничена маткой | |||
II | Новообразование распространяется за пределы матки, но ограничено половыми органами (придатки, широкая связка матки, влагалище) | |||
III | Метастазы в легких в сочетании или без поражения половых органов | |||
IV | Другие метастазы | |||
Количество баллов | ||||
0 | 1 | 2 | 4 | |
Возраст | ≤40 лет | >40 лет | ||
Исход предшествующей беременности | ПЗ | аборт | роды | |
Интервал* | <4 мес. | 4-6 мес. | 7-12 мес. | >12 мес. |
Уровень ХГ (МЕ/л) | <103** | 103-104 | 104-105 | >105 |
Наибольшая опухоль, включая опухоль маки | <3 см | 3–5 см | >5 см | |
Локализация метастазов | Легкие | Селезенка, почка | Желудочно-кишечный тракт | Печень, головной мозг |
Количество метастазов | 1-4 | 5-8 | более 8 | |
Предыдущая химиотерапия | - | - | 1 препарат | 2 или более цитостатиков |
При сумме баллов 6 и менее риск развития резистентности опухоли расценивается как низкий, 7 и более баллов – высокий.
Планирование лечения больных ЗТО. Лечение больных с трофобластическими опухолями следует проводить в специализированной клинике, располагающей всеми современными возможностями диагностики, а главное – опытом успешного лечения таких больных. Лечение всегда начинается со стандартной химиотерапии I линии (табл. 3), режим которой определяется степенью риска возникновения резистентности опухоли по шкале FIGO (табл. 2). Пациенткам, получавшим ранее нестандартные режимы химиотерапии, после оценки степени риска следует обязательно начать стандартную химиотерапию. Кровотечение из опухоли не является противопоказанием к началу химиотерапии, которую необходимо проводить параллельно с интенсивной гемостатической терапией.
Таблица 3.
Стандартная химиотерапия трофобластических опухолей.
Низкий риск | Высокий риск |
---|---|
I линия | |
Метотрексат 50 мг в/м 1, 3, 5, 7 дниЛейковорин 6 мг в/м 2, 4, 6, 8 дни через 30 ч после введения метотрексата.Повторение курсов с 15-го дня х/т.* | ЕМА-СО**Этопозид 100 мг/м² в/в кап. 1, 2 дниДактиномицин 500 мкг в/в 1, 2 дниМетотрексат 100 мг/м² в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 200 мг/м² 1 день.Лейковорин 15 мг в/м через 24 часа после введения метотрексата, затем – каждые 12 ч – 3 дозы.Циклофосфан 600 мг/м² в/в кап. 8 деньВинкристин 1мг/м² в/в струйно 8 деньПовторение курсов с 15 дня химиотерапии* |
II линия (резистентная опухоль) | |
Дактиномицин 500 мкг в/в струйно 1-5 дни (с противорвотной терапией)Повторение курсов с 15 дня х/т.* | ЕМА-СЕ**Этопозид 100 мг/м² в/в кап. 1, 2, 8 дниДактиномицин 500 мкг в/в 1, 2 дниМетотрексат 100 мг/м² в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 1000 мг/м² 1 деньЛейковорин 30 мг в/м через 24 ч после введения метотрексата, затем – каждые 12 ч – 7 дозЦисплатин 60–100 мг/м² 8 день**Повторение курсов с 15 дня химиотерапии* |
ЕМА-СО** | ЕР**Цисплатин 100 мг/м² 1 деньЭтопозид 100 мг/м² в/в кап. 1–5 дниПовторение курсов с 21 дня.* |
Наблюдение в процессе химиотерапии. Динамика опухолевого процесса оценивается с помощью ХГ еженедельно, общий анализ крови выполняется также еженедельно, биохимический анализ крови и общий анализ мочи – 1 раз в 2 недели; дополнительные исследования при эффективном лечении (УЗКТ, рентгенологическое исследование и др.) выполняются только по показаниям. Эффективным считается лечение, при котором наблюдается прогрессивное снижение уровня ХГ. Лечение проводится до нормализации уровня ХГ с обязательными последующими 3 курсами профилактической химиотерапии в аналогичном режиме либо до появления признаков резистентности опухоли.
Развитие резистентности трофобластических опухолей к стандартной химиотерапии I линии наблюдается в 11-24% случаев, при этом частота излечения больных с резистентными опухолями не превышает 50-75%. По данным гинекологического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, эти показатели составили соответственно 12% и 80%.
Основными причинами резистентности трофобластических опухолей являются:
Тактика врача при выявлении резистентности опухоли. Обследование и лечение больных с резистентной трофобластической опухолью должно проводиться только в специализированной клинике, имеющей необходимое оснащение и опыт лечения таких больных. При выявлении опухоли, резистентной к химиотерапии I линии, следует выполнить повторное обследование (табл. 1) для уточнения распространения болезни и оценки риска по шкале FIGO (табл. 2), на основании чего произвести смену режима химиотерапии. Химиотерапия II линии в настоящее время также стандартизована (табл. 3):
Химиотерапия II линии продолжается до нормализации уровня ХГ с последующими 3 курсами профилактической терапии в прежнем режиме либо до первых признаков развития резистентности (плато или увеличение ХГ).
Возможность хирургического удаления резистентных опухолевых очагов должна всегда рассматриваться, т.к. шансы на излечение больных после неэффективной химиотерапии II линии значительно убывают.
Показаниями к хирургическому лечению являются:
Хирургическое лечение должно выполняться в специализированной онкологической клинике. Пациентка должна быть тщательно обследована, включая выполнение МРТ головного мозга (при диссеминированной опухоли); в день операции следует определить уровень ХГ с последующим контролем его еженедельно. В послеоперационном периоде (не позднее 7-ых суток) необходимо решить вопрос о проведении адекватной химиотерапии (с учетом уровня ХГ и данных контрольного обследования).
Оптимальным объем операции являются:
Пациентки с церебральными метастазами потенциально излечимы как с помощью только химиотерапии, так и при комбинированном применении химиотерапии и облучения. Лечение больных с церебральными метастазами должно проводиться только в условиях специализированной онкологической клиники, располагающей современными диагностическими возможностями и опытом лечения таких больных, и базироваться на следующих принципах:
Фертильность пациенток, подвергшихся химиотерапии по поводу трофобластических опухолей. Абсолютное большинство исследователей считают, что у молодых пациенток возможность деторождения сохраняется, а число аномальных беременностей при этом не выше, чем в популяции. Данные последних лет свидетельствуют о том, что безопасным сроком (в отношении аномалий развития) для наступления беременности и вынашивания здорового ребенка является 12 месяцев от окончания последнего курса химиотерапии. Не выявлено зависимости между проведенной химиотерапией и последующим бесплодием.
В заключение приводим результаты лечения больных ЗТО в гинекологическом отделении ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (1996-2004 гг.). Лечение получали 124 пациентки в возрасте от 15 до 57 лет (средний возраст – 31 год). Интервал от завершения беременности до манифестации болезни варьировал от 1 до 19 мес., в 3 наблюдениях составлял 7,12 и 19 лет. 22 (18%) пациентки ранее подверглись хирургическим вмешательствам различного объема (10 из них выполнена гистерэктомия). 27 (22%) пациенток ранее получали нестандартную химиотерапию, которая оказалась неэффективной.
Лечение 123 пациенток в нашей клинике было начато с химиотерапии стандартными режимами, 1 пациентке выполнено только успешное хирургическое удаление резистентных метастазов в легких. Характеристика больных и результаты лечения представлены в табл. 4, 5, 6.
Таблица 4.
Распределение больных трофобластическими опухолями, получавших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, по стадиям FIGO.
Стадия FIGO | I | II | III | IV |
---|---|---|---|---|
Низкий риск резистентности(86 больных) | 68 (79,1%) | 3 (3,5%) | 15 (17,4%) | - |
Высокий риск резистентности(38 больных) | 11 (28,9%) | 3 (7,9%) | 19 (50%) | 5 (13,2%) |
Всего n=124 | 79 (63,7%) | 6 (4,9%) | 34 (27,4%) | 5 (4%) |
Таблица 5.
Морфологические варианты трофобластических опухолей.
Пузырный занос | 62 (50%) |
---|---|
Инвазивный пузырный занос | 6 (45,8%) |
Хориокарцинома | 32 (25,8%) |
Эпителиоидная опухоль | 3 (2,4%) |
Без верификации | 21 (16,9%) |
Таблица 6.
Результаты лечения 124 больных трофобластическими опухолями.
Количество больных | 124 | |
---|---|---|
Излечено | Всего | 121 (97,6%) |
I стадия | 79 (100%) | |
II стадия | 6 (100%) | |
III стадия | 33 (97%) | |
IV стадия | 3 (60%) | |
Умерли | 3 (2,4%) | |
Частота развития резистентности | 15 (12,1%) | |
Частота выполнения гистерэктомии | 3 (2,4%) |