А.В. Бойко, М.В. Новожилов, Л.В. Демидова, Т.А. Телеус, С.С. Юдина
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена
Московская городская клиническая онкологическая больница №62
Рак вульвы (РВ) среди злокачественных опухолей женских гениталий занимает 4-ое место и составляет от 3-8%. Несмотря на визуальную доступность данной опухоли, более половины больных при первичном обращении имеют местно-распространенные формы процесса. Агрессивное течение РВ, пожилой возраст большинства пациенток, наличие декомпенсированных сопутствующих заболеваний создают трудности в проведении адекватного лечения [1, 3, 6, 8].
Ведущим методом радикального лечения РВ является комбинированный, включающий выполнение вульвэктомии и пахово-бедренной лимфаденэктомии с пред- или послеоперационной лучевой терапией. Однако реализовать намеченный план комбинированного лечения удаётся не всегда ввиду распространенности процесса, функциональной неоперабельности больных или отказа от операции. В связи с этим лучевая терапия как самостоятельный метод или компонент комбинированного лечения применяется практически у большинства больных страдающих РВ [1, 3, 5, 6, 9].
До настоящего времени в большинстве онкологических учреждений лучевыми компонентами при комбинированном и сочетанном лучевом лечении РВ являются дистанционная гамма терапия (ДГТ) в режиме классического фракционирования дозы СОД 35-40 Гр и близкофокусная рентгенотерапия до СОД 60 Гр [1, 3, 7]. В силу анатомических особенностей пораженного органа, дифференцированное по дозе и объёму облучение опухоли и окружающих здоровых тканей данными компонентами лучевой терапии затруднено, а часто невозможно. Вместе с тем, РВ не отличается высокой радиочувствительностью. Для полного повреждения опухоли требуется подведение СОД ионизирующего излучения, существенно превышающей толерантность нормальных тканей.
Онкологические результаты при данных вариантах комбинированного и сочетанного лучевого лечения остаются неутешительными. Общая 5-летняя выживаемость больных РВ, по данным различных авторов, после самостоятельной лучевой терапии не превышают 33%, при комбинированном лечении - 66%. Частота продолженного роста и рецидивов РВ достигает 70%.
Целью нашего исследования явилось повышение эффективности лучевого воздействия при комбинированном и сочетанном лучевом лечении больных РВ за счет использования современных радиотерапевтических технологий: радиотерапевтической техники последнего поколения и современных подходов к радиобиологическому планированию облучения.
В исследование включены 315 больных РВ, из них сочетанное лучевое лечение провели 167 (53%), комбинированное - 148 (47%) больным. Большинство (89%) пациенток, принявших участие в исследовании, были старше 60 лет. Средний возраст составил 71 год.
Возраст не являлся основным критерием, определяющим выбор метода лечения, а рассматривался в комплексе с другими основополагающими критериями, такими как распространенность опухолевого процесса и функциональное состояние больных, а также согласие пациентки на то или иное лечение. Из 315 больных у 43 (13,6%) распространение процесса соответствовало I стадии, у 137 (43,4%) – II стадии у 98 (31,1%)- III стадии; у 37 (11,7%)- IV cтадии. Местно-распространённый опухолевый процесс, включающий внутриорганное распространение и переход опухоли на смежные органы, был диагностирован у 161 из 315 больных (51,1%).
Данные факторы были определяющими в выборе метода лечения. В связи с этим у вех больных лечение начинали с ДЛТ на вульву и регионарные зоны. Для сочетанной лучевой терапии (СЛТ) и предоперационного облучения нами разработаны и предложены к применению в клинике схемы нетрадиционного фракционирования дозы ионизирующего излучения, в биологическую основу построения которых положена информация о различиях в скорости и полноте восстановления лучевых повреждений в опухоли и нормальных тканях и степени их реоксигенации [4]. Мы применили динамическое и ускоренное гиперфракционирование дозы до СОД 33 Гр, эквивалентной 40 Гр классического фракционирования. Облучение вульвы и регионарных зон осуществляли электронными пучками. ДГТ проводили по схеме классического фракционирования дозы до СОД 35-40 Гр. Далее, в зависимости от эффективности ДЛТ и состояния больной, выполняли 2-ой этап лечения. При резектабельном опухолевом процессе и функциональной операбельности больной производилось хирургическое лечение в объеме вульвэктомии и пахово-бедренной лимфаденэктомии; при нерезектабельном опухолевом процессе и функциональной неоперабельности больных, а также при любом эффекте от ДЛТ в случае отказа от операции продолжали контактное облучение с использованием брахитерапии различными способами и близкофокусной рентгенотерапии.
Основным критерием при выборе способа брахитерапии был объём остаточной опухоли и ее расположение по отношению к анатомическим структурам. Облучение проводили в автоматизированном режиме на аппарате «Гаммамед 12i», источник Ir192, высокой мощности дозы. Внутритканевую гамма терапию (ВТГТ) проводили при поражении вульвы без перехода опухоли на соседние структуры, а также при распространении опухоли на кожу промежности, преддверие влагалища; РОД 8-10 Гр, 2-3 фракции через 5-7 дней до СОД 58-87 Гр (эквивалентной по ВДФ 75-114 Гр) в зависимости от стадии РВ [2]. Внутриполостную гамма терапию использовали при переходе РВ на влагалище; РОД 3-5 Гр, 2-3 раза в неделю до СОД 30 Гр (эквивалентной по ВДФ 34-42 Гр) от данного компонента. Аппликационную гамма терапию РВ применяли при поверхностно расположенных остаточных опухолях без инфильтрации подлежащих тканей; РОД 8-10 Гр, через 5-7 дней, до СОД 16-24 Гр (эквивалентной по ВДФ 35-52 Гр) от данного компонента. Таким образом, в зависимости от варианта лечения, больные были распределены на 4 группы:
Мы провели оценку эффективности ДЛТ различных режимов фракционирования дозы. Из 315 больных РВ у 72 облучение проведено по схеме нетрадиционного фракционирования дозы и у 243 пациенток - в режиме классического фракционирования. При ДЛТ в режиме нетрадиционного фракционирования дозы облучение провели в полном объеме у всех больных в СОД эквивалентной 40 Гр без перерывов в лечении в течение 10-12 дней. При ДГТ в режиме классического фракционирования дозы облучение в полном объеме (СОД 40 Гр) удалось провести 99 (40,7%) больным. У 144 (59,3%) больных в связи с развитием выраженных лучевых реакций облучение было прекращено на СОД 30 Гр.
При сравнении степени резорбции опухоли после дистанционного облучения достоверно эффективнее оказалось облучение нетрадиционным фракционированием дозы по сравнению с классическим. Полная резорбция опухоли при использовании новых вариантов фракционирования дозы была достигнута у 9 (12,5%) больных, частичная - у 46 (63,8%) и стабилизация процесса - у 17 (23,6%) пациентов, тогда как при ДГТ классическим фракционированием дозы полную резорбцию удалось достигнуть у 6 (2,4%) больных, частичную - у 64 (26,3%), стабилизацию - у 173 (71,1%) (р<0,03).
Анализ результатов ДЛТ у 161 больной местно-распространенным РВ показал следующую эффективность. При облучении 42 пациенток в режиме нетрадиционного фракционирования дозы полная резорбция опухоли наступила у 5 (11,9%) больных, частичная - у 26 (61,9%), стабилизация - у 11 (26,2%). Дистанционное облучение классическим фракционированием у 119 больных местно-распространенным РВ оказалось менее эффективным: полной резорбции опухоли не было отмечено, частичная резорбция наступила у 15 (12,6%) больных и стабилизация процесса - у 104 (87,4%) больных (p<0,03).
Частота лучевых реакций при ДЛТ была различной в зависимости от источника излучения. Использование облучения электронными пучками по сравнению с источником 60Со достоверно снизило частоту лучевых реакций: лучевых эпителиитов на вульве - с 84,7% до 59,4%, со стороны смежных органов (уретры и мочевого пузыря) - с 70,8% до 25%, прямой кишки - с 52,7% до 12,5% (p<0,05). Лучевые реакции купировались при облучении электронами в течение 8-18 дней, источником 60Со – в течение 14-32 дней. В связи с этим у 42% больных после ДГТ в режиме классического фракционирования дозы период до начала 2-ого этапа лечения превышал 3 недели.
После окончания СЛТ и стихания лучевых реакций мы провели оценку непосредственных результатов лечения. При сравнительном анализе выявлены преимущества использования нетрадиционных режимов фракционирования и автоматизированной брахитерапии по сравнению с классическим фракционированием дозы с последующей рентгенотерапией. Так, у больных I группы полная резорбция опухоли отмечена у 88,2% (30/34), частичная резорбция - у 11,8% (4/34) больных; во II группе эти показатели составили соответственно 45,8% (61/133) и 41,3% (55/133) (р<0,05), а у 12,7% (17/133) пациенток наблюдалась лишь стабилизация опухолевого процесса. При анализе результатов лечения 62 больных с местно-распространённым РВ выявлен достоверно лучший эффект при использовании нетрадиционных режимов фракционирования дозы ДЛТ и брахитерапии различными способами по сравнению с традиционным облучении. Так, полная резорбция опухоли наступила в I группе у 14 (87,5%) больных, во II группе - у 16 (34,7%); частичная - у 2 (12,5%) и у 23 (50%) больных соответственно (p<0,05). Стабилизация процесса наблюдалась у 7 (15,3%) пациенток II группы.
При динамическом наблюдении прогрессирование опухолевого процесса зарегистрировали в I группе у 7 (20,5%) больных, продолженный рост - у 4 (11,7%), рецидивы и метастазы – у 1 (2,9 %), только метастазы – у 2 (5,8%) пациенток. После традиционного облучения прогрессирование РВ возникло у 95 (71,4%) больных, продолженный рост – у 44 (33%), рецидивы и метастазы – у 45 (33,8%), только метастазы – у 6 (4,4%) больных.
Анализ выживаемости выявил достоверные преимущества СЛТ с использованием ДЛТ в режиме нетрадиционного фракционирования дозы и брахитерапии различными способами по сравнению с лучевой терапией в традиционном варианте. Так, в течение 3-летнего периода наблюдения в I группе умерли 14,7% (5/34) больных. Из них 4 больные от прогрессирования РВ и 1 - от соматической патологии. Таким образом, в данной группе общая 1-летняя выживаемость составила 94,1%, 2-летняя - 88,2%, 3-летняя - 85,3%. Во II группе умерли 54,8% (73/133) больных: от прогрессирования процесса - 52 (39%), от сопутствующей патологии - 21 (15,8%) пациентка. Общая выживаемость больных во II группе оказалась достоверно ниже, чем в I группе и составила: 1-летняя - 85,7%, 2-летняя - 68,3%, 3-летняя - 61,1%.
Поздние лучевые повреждения наблюдали на 5-9-ом месяце после СЛТ. В I группе - у 5 (14,7%) больных, во II группе - у 11 (8,2%)больных. Все осложнения излечены. Превышение числа поздних лучевых повреждений в I группе обусловлено тем, что на этапе разработки новых методик облучения мы изначально шли на превышение СОД для достижения полной резорбции опухоли, в последующем условия облучения были скорректированы.
После предоперационного облучения различным фракционированием дозы характер хирургических вмешательств был неодинаков. Так, после ДЛТ в режиме нетрадиционного фракционирования дозы СОД 40 Гр радикальные операции выполнили у 92,1% (35/38) больных, паллиативные - у 7,8% (3/38) больных, тогда как после ДЛТ в традиционном варианте радикальные операции были произведены у 69,1% (76/110) больных, а паллиативные - у 30,9% (34/110) больных.
Характер лучевого воздействия на опухоль рассматривали по степени лучевого патоморфоза в удаленном препарате. После облучения в режиме нетрадиционного фракционирования дозы лучевой патоморфоз наблюдали у всех 38 больных, причем III-IV степени - в 55,2% случаях. ДГТ в режиме классического фракционирования дозы обусловила лучевой патоморфоз в опухоли только у 61,8% (68/110) больных, в основном (82,3%) – I-II степени (р<0,05), а у 38,1% больных его признаки не были обнаружены.
После вульвэктомии и пахово-бедренной лимфаденэктомии превалировали осложнения воспалительного характера. Использование ДЛТ в режиме нетрадиционного фракционирования дозы не привело к увеличению числа послеоперационных осложнений по сравнению с традиционным облучением, а по некоторым показателям (заживление вторичным натяжением, нагноение, некроз краев раны) даже было достоверно снижено от 7 до15%.
Прогрессирование опухолевого процесса у больных РВ после комбинированного лечения имело прямую зависимость от радикальности выполненной операции, распространения процесса и режима фракционирования ДЛТ. Так, в III группе прогрессирование наблюдали у 15,7% (6/38) больных; локальный рецидив и метастазы в регионарные лимфоузлы – у 1 (2,6%) больной, только метастазы – у 5 (13,1%) больных; в IV группе прогрессирование наступило у 60% (66/110) пациенток, локальный рецидив – у 24 (21,8%) больных, локальный рецидив и регионарные метастазы – у 19 (17,3%) больных, только метастазы – у 23 (20,9%) больных.
Причинами смерти в исследуемых группах были прогрессирование злокачественного процесса и соматическая патология. Так, в III группе умерли 8 (21%) больных, из них половина - от сопутствующих заболеваний. Общая выживаемость больных была следующей: 1–летняя - 89,4%, 2-летняя - 81,5% и 3-летняя - 78,9%. В IV группе умерли 78 (70,9%) больных, из них от злокачественного процесса - 48 (61,5%) и от сопутствующей патологии – 30 (38,5%) пациенток, причем 87,1% (68/78) больных погибли в течение первых трех лет после лечения. Общая выживаемость больных в данной группе составила: 1-летняя – 70,9%, 2-летняя 52,7%, 3-летняя 42,9%.
Заключение
1. Современный подход в лучевой терапии у больных раком вульвы включает использование нетрадиционных режимов фракционирования дозы, особенности пространственного распределения различных видов ионизирующего излучения (электронов и гамма терапии) при дистанционном облучении и совершенствование методик брахитерапии.
2. Использование нетрадиционных режимов фракционирования дозы при ДЛТ в СОД 40 Гр позволяет добиться увеличения частоты полной и частичной (более 50%) резорбции опухоли без увеличения числа осложнений по сравнению с классическим вариантом облучения с 2,4% до 12,5% и с 26,3% до 63,8% соответственно.
3. Облучение в режиме нетрадиционного фракционирования дозы ионизирующего излучения позволяет подвести СОД 40 Гр без перерывов у всех больных (по сравнению с 62,6% больных при классическом варианте фракционирования) и уменьшить длительность лечения в 2 раза.
4. Предоперационное облучение в режиме нетрадиционного фракционирования дозы СОД 40 Гр по сравнению с классическим вариантом лучевой терапии способствует повышению процента радикальных операций и снижению частоты рецидивов.
5. Современная брахитерапия в автоматизированном режиме различными способами позволяет индивидуализировать план лечения с учетом внутриорганной локализации опухоли, объёма поражения и необходимости защиты прилегающих «критических органов».
6. Радикальная сочетанная лучевая терапия с реализацией преимуществ радиотерапевтической техники и радиобиологических подходов является методом выбора у больных раком вульвы пожилого возраста, отягощенных соматически, в том числе при местно-распространенных процессах.
Список литературы:
1. Бохман Я.В., Койро М.А., Таджибаева Ю.Т. Злокачественные опухоли вульвы. Ташкент: Медицина УзССР, 1986.- С.160.
2. Бойко А.В., Демидова Л.В., Новожилов М.В., Бочарова И.А. «Способ лечения больных раком вульвы Патент РФ на изобретение» № 2217178 от 27 ноября 2003. Бюл.33.
3. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. // Глава 3. Опухоли наружных половых органов. -2-е изд., - Мн.:Беларусь,1994- С.80-94.3.
4. Дарьялова С.Л. Основы лучевой терапии в онкологии. //Российский онкологический журнал №5, 1999- С. 51-55.
5. Жаров А.В. Комбинированные и реконструктивные операции у больных раком вульвы. Диссертация док. мед. наук. – Москва.- 2002.
6. Кузнецов В.В., Мехтиев В.Н., Коржевская Е.В., Марьина Л.А., Лебедев А.И. Рак вульвы: факторы прогноза, лечение. // Современная онкология.- 2000.- Т.2, №2.- С.37-39.
7. Переслегин И.А., Рыбаков Ю.Н., Никитина Т.П., Семко В.В. Оценка эффективности комбинированного и лучевых методов лечения рака вульвы. // Вестник рентгенологии и радиологии. – 1998.- №1 - С.36-39.
8. Falconer A.D, Hughes G, Udaysanker V.et al. // Int. J. of Gynecological Cancer. Vol 14.(Suppl.1), 2004,p 163-164.
9. Perez C. A., Grigsby P.W., Galakatos A., et. al. Radiation therapy in management of carcinoma of the vulva with emphasis on conservation therapy. // Cancer. 1993. Jun1; 71(11): 3707-16.
10. Wang S., Sun J. Carcinoma of the vulva: a report of treatment. // Zhonghua Zhong Liu. 2000. Mar; 22 (2): 170-3.
