ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА РАДБОМИОСАРКОМ У ДЕТЕЙ
Д.М. Коновалов1,2, А.С. Тертычный1,2, А.Г. Талалаев1,2
1Российский государственный медицинский университет
2НИИ детской гематологии МЗ РФ
Опухоли мягких тканей составляют, по данным различных национальных регистров, от 7% до 23% всех злокачественных новообразований у детей. Международная гистологическая классификация опухолей мягких тканей содержит описания более чем 150 различных нозологических форм опухолей мягких тканей. По данным Германского регистра детских опухолей 45% всех злокачественных опухолей мягких тканей у детей приходятся на различные гистологические типы рабдомиосаркомы.
По нашим данным, у плодов и детей до 6-ти месяцев жизни рабдомиосаркома составляет 29,4% от всех злокачественных опухолей мягких тканей в данной возрастной группе.
Морфологическая диагностика опухолей мягких тканей нередко вызывает затруднения из-за многообразия вариантов строения и значительного морфологического сходства опухолей различного гистогенеза. Данное обстоятельство определяется филогенетическим сходством происхождения опухолей мягких тканей: они развиваются из производных всех трех зародышевых листков, однако, наиболее часто - из мезенхимы, которая сама по себе является неоднородной. С другой стороны, часть опухолей мягких тканей с признаками той или иной терминальной дифференцировки имеют единый гистогенез, но под действием случайных соматических мутаций, эпигенетических механизмов или измененного микроокружения дифференцируются не однонаправленно.
Суммарным результатом вышеизложенного являются выраженная гетерогенность строения опухолей мягких тканей и их морфологическое сходство одновременно.
Вместе с тем в большинстве отдельных нозологических форм злокачественных опухолей мягких тканей наблюдается относительная устойчивость формальных диагностических морфологических признаков, лежащих в основе их классификации и дифференциальной диагностики, а также позволяющих определять особенности биологического поведения и прогноз клинического течения каждого конкретного образования.
Злокачественные опухоли с признаками поперечно-полосатой мышечной дифференцировки являются структурно значимыми в аспекте терапевтических клинических программ. Учитывая важность прогностических различий, наибольший акцент в последние годы сделан на более точных и воспроизводимых дифференциально-диагностических критериях эмбрионального и альвеолярного вариантов рабдомиосаркомы. Обоснованность и целесообразность данного разграничения получена, в основном, на основании результатов цитогенетических и молекулярно-биологических исследований и подтверждена длительными клиническими наблюдениями. Морфологические признаки, позволяющие проводить данное разграничение, базируются на морфологии клеточных элементов опухоли и особенностях тканевых структур.
Эмбриональная рабдомиосаркома. Примитивная злокачественная опухоль мягких тканей, которая проявляет фенотипические и биологические признаки эмбриональных скелетных мышц. Эмбриональная рабдомиосаркома обычно наблюдается у детей младше 15 лет, только в 17% случаев – у больных старше этого возраста. Большая часть (46%) встречается у детей младше 5 лет, 5% - у детей до 1 года и редко – как врожденная. Гистологическое строение эмбриональной рабдомиосаркомы в целом характеризуется миксоидным характером стромы и веретеноклеточным составом. Клеточные элементы опухоли имеют вытянутую веретеновидную или звездчатую форму, неравномерно распределены среди стромального компонента. В зависимости от выраженности ядерного полиморфизма, формы и размеров клеток, количества митозов выделяют собственно веретеноклеточный и анапластический варианты эмбриональной рабдомиосаркомы. Рабдомиосаркомы, возникающие в слизистых оболочках полых органов, выделяются в отдельный вариант – ботриоидную рабдомиосаркому, которая имеет характерную макроскопическую картину в виде гроздей винограда и характеризуется преобладанием миксоидной веретеноклеточной ткани с группировкой клеточных элементов опухоли непосредственно под собственной пластинкой слизистой оболочки с формированием “камбиального слоя”.
Каждый из гистологических подтипов эмбриональной рабдомиосаркомы в соответствии с особенностями гистологического строения необходимо отличать от опухолей иного гистогенеза или иной дифференцировки. В большинстве случаев речь идет о лейомиосаркоме, монофазных синовиальных саркомах, шванномах, фибросаркомах и, в ряде случаев, о злокачественных фиброзных гистиоцитомах. Дифференциальная диагностика внутри группы веретеноклеточных опухолей на гистологическом уровне представляет значительные затруднения и чревата высокой вероятностью часто повторяющихся однотипных ошибок.
Альвеолярная рабдомиосаркома. Примитивная злокачественная круглоклеточная опухоль, которая по морфологии клеточных элементов напоминает лимфому и демонстрирует частичную поперечно-полосатую мышечную дифференцировку. Выделяют три основных гистологических варианта альвеолярной рабдомиосаркомы – типичную, солидную и смешанную альвеолярно-эмбриональная рабдомиосаркома.
Общая гистологическая характеристика альвеолярной рабдомиосаркомы, в отличие от эмбриональной, при условии сохранения признаков поперечно-полосатой дифференцировки, определяется иным, фиброзным характером стромы, образующей альвеолярные и псевдоальвеолярные структуры, выстланные опухолевыми клетками. По соотношению стромального и клеточного компонентов в альвеолярной рабдомиосаркоме выделены типичный и солидный варианты. Клеточные элементы, составляющие гистологический субстрат альвеолярной рабдомиосаркомы, имеют преимущественно округлую форму с вариабельным ядерно-цитоплазматическим соотношением. Среди этих клеток часто определяются клеточные элементы с резко гиперхромными ядрами, признаками повреждения ядра, кариорексиса. Могут встречаться многоядерные клетки, клетки с эпителиоидной дифференцировкой, однако, большинство клеток опухоли не имеют признаков какой-либо дифференцировки.
Гистологический тип рабдомиосаркомы с сочетанием наиболее специфичных признаков альвеолярной и эмбриональной рабдомиосаркомы принято относить к смешанному, альвеолярно-эмбриональному варианту альвеолярной рабдомиосаркомы.
Альвеолярный вариант рабдомиосаркомы необходимо дифференцировать с лимфомами, группой мелко-круглоклеточных опухолей, саркомой Юинга, десмопластической мелко-круглоклеточной опухолью и, иногда - с герминоклеточными опухолями. Как и в случае с эмбриональным вариантом рабдомиосаркомы, дифференциальный диагноз на уровне гистологического исследования весьма сложен.
Отдельно описываемый вариант плеоморфной рабдомиосаркомы встречается крайне редко и описан только у взрослых. По гистологической картине этот вариант не отличается от других плеоморфных сарком, и его отношение к группе рабдомиосарком может быть установлено только с использованием специальных методов исследования. Следует отметить, что выделение различных вариантов рабдомиосаркомы возможно только на гистологическом уровне, так как иные характеристики (антигенный состав и генетические особенности) в большинстве случаев имеют групповую принадлежность и, следовательно, являются общими для всех вариантов рабдомиосарком. Выявление же молекулярно-биологических аномалий, к сожалению, не всегда доступно.
Несмотря на всю сложность и относительность гистологической субклассификации, определение гистологического типа рабдомиосаркомы является обязательной и клинически значимой характеристикой. Прогноз клинического течения определяется стадией, гистологической характеристикой, возрастом больного и локализацией образования.
Гистологическая классификация опухолей мягких тканей предполагает определение антигенного набора клеточных элементов опухоли. На основании данных иммуногистохимических исследований разработаны критерии, позволяющие установить гистогенез или терминальную дифференцировку опухоли. Эти критерии лежат в основе дифференциальной диагностики большинства групп опухолей, включая опухоли мягких тканей. Злокачественные опухоли поперечно-полосатой мышечной ткани характеризуются экспрессией широкого спектра мышечно-специфических иммунологических маркеров. При этом последовательность экспрессии и набор экспрессируемых антигенов коррелирует со степенью дифференцировки клеточных элементов так, как это происходит в эмбриогенезе. Наименее дифференцированные клетки экспрессируют только виментин. Об увеличении степени дифференцировки может свидетельствовать появление экспрессии десмина и мышечно-специфического актина. Дифференцированные клетки характеризуются позитивным связыванием с антителами к миоглобину, миозину и рецепторам креатин киназы М. Для определения мышечной дифференцировки могут быть использованы антитела к титину, дистрофину и рецепторам ацетилхолин эстеразы.
Следует помнить, что мышечные маркеры десмин и мышечно-специфический актин определяются на мышечной ткани вне зависимости от направления ее дифференцировки, т.е. в клетках с общим мышечным фенотипом, включая гладкие мышцы, сердце, миофибробласты, миоэпителиальные клетки, перициты и отдельные мезотелиальные клетки.
Антитела к MyoD1 и миогенину (Myf4) являются высокоспецифичными в отношении рабдомиосаркомы, так как соответствующие антигенные детерминанты появляются в результате приобретения специфических генетических аномалий, и на сегодняшний день считаются стандартом для постановки диагноза. Однако следует заметить, что только ядерная экспрессия может считаться специфичной, в отличие от широко встречаемой неспецифической цитоплазматической экспрессии.
Наряду с экспрессией мышечных антигенов в части рабдомиосарком сохраняется абберантная экспрессия родственных маркеров, таких как S-100 протеин, нейрон-специфическая енолаза, синаптофизин, хромогранин А, NB84.
Таким образом, постановка диагноза рабдомиосаркомы требует тщательной гистологической и иммуногистохимической оценки патологических изменений, сравнительного анализа полученных данных с учетом особенностей гистологического строения и иммунофенотипа опухолей иного гистогенеза. Только комплексный морфологический подход с учетом возраста и локализации, а также тесное взаимодействие с врачами клинической службы может обеспечить адекватный результат.
