ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И КОНКУРЕНЦИЯ РАЗНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ
А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Достижения молекулярной генетики, расшифровка человеческого генома революционно изменили представления о сути онкогенеза. Гиперэкспрессия онкогенов и мутация супрессорных генов – причины агрессивного, неконтролируемого роста клеток, их подвижности, метастазирования, разрегуляции апоптоза, разрушения механизмов созревания клеток, их повышенной жизнестойкости, репарации ДНК при повреждениях, стимуляции образования капилляров, резистентности к гормонам и химиотерапии.
В онкологических центрах США, Канады, Европейских стран, Японии и Австралии благодаря микроаррей технологии широко характеризуется генный профиль разнообразных человеческих опухолей (рак молочной железы, простаты, легкого, почки, яичка и т.д.). Кроме общих подходов упомянутая технология дает возможность расшифровать отличия генного портрета опухоли у разных больных. Ретроспективное сопоставление находок с клиническим течением, ответом на терапию, сроками выживаемости вооружает онкологов информацией, которая ляжет в основу нового важнейшего принципа лечения больных – генетически обоснованной персонализации.
Характеристика генного профиля разных опухолей, безусловно, в будущем сделает таргетную лекарственную терапию главным методом лечения и в то же время внесет коррективы в показания (и объем) для хирургических вмешательств и лучевой терапии.
Вернемся, однако, на землю.
Хирургия – самый старый и до недавнего времени единственный метод, способный излечивать больных в основном ранним раком (в 43% на круг) (Rosenberg, 2001).
Отчетливо просматриваются две тенденции развития онкологической хирургии: расширение и уменьшение объема оперативных вмешательств. Стандартная техника больших операций на желудке, гортани, молочной железе, матке, прямой кишке, пищеводе, легких, поджелудочной железе, надпочечниках была разработана в конце ХIX-начале ХХ веков.
Однако, весьма показательна цитата П.А. Герцена, основателя одноименного института. Он говорил: «Техника позволяет, больные не выдерживают» (цит. по В.И. Астрахану). В связи с развитием анестезиологии и реанимации послеоперационная летальность стала сокращаться. Дальнейшее совершенствование хирургической техники привело к внедрению в практику мегаопераций: гастрэктомии с диссекцией лимфоузлов по D2 и D3 и мультивисцеральными резекциями соседних органов и структур, вовлеченных в опухолевый процесс, расширенные панкреатодуоденальные резекции, вмешательства при обширных тромбозах нижней полой вены, одномоментная экстирпация пищевода или пульмонэктомия с удалением большинства регионарных лимфоузлов со скелетизацией крупных сосудов, операции при раке решетчатого лабиринта с выходом на мозговые структуры и т.д.
Производство мегаопераций часто вынужденное, иногда обоснованное. Например, местное распространение рака пищевода и желудка часто обгоняет гематогенное метастазирование. Кроме того, лекарственное лечение этих форм рака малоуспешное, так что альтернативы нет.
Героические усилия хирургов-онкологов, выполняющих многочасовые мегаоперации, редко увеличивают 5-летнюю выживаемость, чаще повышают процент выживших 2-3 года.
Ножевое решение проблемы неконтролируемого роста опухолевых клеток, иногда возможное, радужных перспектив не имеет: с хирургическим скальпелем не угнаться за темпами метастазирования и микрометастазами.
Урон, наносимый калечащими операциями, навсегда отравляет качество жизни. Его невозможно компенсировать искусственными мочеприемниками, протезами, обучением безгортанной речи, заместительной гормонотерапией, нефизиологическим перемещением кишки или желудка в плевральную полость, колостомой и т.д.
А.И. Савицкому приписывается фраза «Большая опухоль – маленькая операция, маленькая опухоль – большая операция». Формула эта, вероятно, правильная для времени Александра Ивановича, подвергнута ревизии в настоящее время. Первичные опухоли почки, толстой кишки могут удаляться при наличии отдаленных метастазов; солитарные метастазы в мозг, печень, легкие, кости могут с успехом контролироваться хирургически. Циторедуктивные операции при раке яичка и яичников – обязательная часть комплексного лечения.
Вторая тенденция современной онкологической хирургии – уменьшение объема операций или отказ от них с целью сохранения пораженного органа и повреждения опухоли в нем с помощью лучевой или химиотерапии. Первой ласточкой был отказ от экстирпации матки у больных хориокарциномой. По данным Б.О. Толокнова, такая операция выполняется в настоящее время лишь 5-8% заболевшим при резистентности к химиотерапии или угрозе разрыва матки. Бывшие больные, излеченные лекарственными препаратами, способны рожать здоровых детей.
Следующий прорыв был достигнут при лечении рака молочной железы. Мультицентровые международные исследования показали, что операция Холстеда с удалением грудных мышц, молочной железы и подмышечной клетчатки, перекраивающая весь женский антураж, может быть заменена с такими же перспективами для жизни, но с лучшим ее качеством операциями с сохранением большой грудной мышцы или даже сегментэктомией или туморэктомией с последующим применением облучения и адъювантной химиотерапии. После развития сентинальной технологии (при отсутствии метастазов в сторожевом лимфоузле) передовые клиники мира отказываются от выполнения аксилярной диссекции, приносящей много страданий больным (слоновость, отеки, рожа).
Контролируемые исследования «ларингэктомия vs лучевая терапия + химиотерапия» продемонстрировали одинаковую выживаемость в обеих группах. Разница состояла в том, что группа больных, излеченных консервативными методами, продолжала разговаривать, а пациенты с удаленной гортанью учились общению на пальцах или чревовещанию.
При раке анального канала осуществляется принцип органосохраняющего лечения. Отказ от брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки стал стандартом. Режимы фторурацила, примененные совместно с облучением, приводят к аналогичным для хирургии срокам выживаемости. При этом пациентам не накладывается колостома, отравляющая остаток жизни.
Впечатляющие результаты достигнуты при лечении остеогенных сарком конечностей. Сохранные операции стали возможными после применения антрациклинов и производных платины. Значительно улучшились отдаленные результаты.
Применение комбинации М-VAC или режимов на основе гемцитабина дало возможность отказаться у 40% больных раком мочевого пузыря II ст. от цистэктомии. Из хирургических вмешательств выполняются ТУР или ограниченные резекции.
Рак желудка, как известно, диагностическая проблема. В Японии, где высок процент I стадии, разработана и массово применяется мукозэктомия, смысл которой в иссечении участка слизистой, и это - все. Опухоли обычно не превышают 0,4–0,6 мм. Не нужны ни D1 или D2 операции. Выздоровление - в 95% случаев.
Хирургия по-прежнему остается самым привлекательным для больных методом из-за надежды на излечение. Удалили и все!
Лучевая терапия - метод радикального и паллиативного лечения онкологических больных. По данным Rosenberg (2001), 18% пациентов излечиваются в связи с применением облучения. 50% на разных этапах болезни подвергаются паллиативной лучевой терапии. Метод конкурирует с хирургией при раке простаты II стадии, раке шейки и тема матки, гортани, раке пищевода большой протяженности, является компонентом комплексного лечения других опухолей головы и шеи, мелкоклеточного рака легкого, рака прямой кишки, молочной железы, мягкотканых сарком, главным методом лечения рака простаты III ст. Метод сдал позиции в терапии герминогенных новообразований у мужчин и женщин, опухолей яичников, хорионкарциномы, редко используется у больных раком ободочной кишки, печени, желчевыводящих путей, почки.
Конформальное облучение - передовое направление, завоевывает позиции и в России, но с опозданием. Из интраоперационных методик наиболее впечатляющим является частичное электронное облучение молочной железы (ELIOT). В течение 2 минут на ложе удаленной опухоли больные получают дозу в 21 Gy, эквивалентную 60 Gy при 6-недельном облучении.
Лекарственная терапия – пока 3-ий метод лечения онкологических больных; по данным американских онкологов позволяет излечивать 6,5% пациентов. Эта цифра представляется заниженной, поскольку не учитывает значение адъювантной химиотерапии рака молочной железы, ободочной кишки, остеогенных сарком, опухолей у детей. Для диссеминированных больных, а также пациентов с гематологическими новообразованиями этот метод является основным видом помощи.
В разделе химиотерапии произошло существенное обновление арсенала. Антитрубочковые препараты таксаны, винорельбин, топоизомеразные ингибиторы иринотекан и топотекан, платиновое производное 3-его поколения оксалиплатин, антиметаболиты гемцитабин, алимта, капецитабин, томудекс расширили спектр чувствительных опухолей (рак толстой кишки, поджелудочной железы, яичников, молочной железы, мезотелиома, гормонорезистентный рак простаты, рак мочевого пузыря).
При солитарном поражении печени у больных раком толстой кишки комбинации на основе иринотекана, капецитабина и оксалиплатина приводят к повышению резектабельности метастазов с отдаленными результатами до 30-40%. Неоадъювантная терапия рака молочной железы комбинациями на основе таксанов, капецитабина, винорельбина, гемзара повышает вероятность выполнения органосохраняющих операций даже при III стадии.
В разделе эндокринной терапии ароматазные ингибиторы 3-его поколения фемара, аримидекс, аромазин вытеснили антиэстрогены из 1-ой линии терапии рака молочной железы у диссеминированных больных в менопаузе и при адъювантной и неоадъювантной терапии у пациенток с положительными рецепторами стероидных гормонов.
Ушли в прошлое агрессивные хирургические приемы удаления гипофиза и надпочечников.
При диссеминированном раке простаты LH-RH агонисты и антиандрогены являются 1-ой линией терапии.
Среди таргетных препаратов, уже вошедших в арсенал и разрешенных к применению в разных странах, трастузумаб (Герцептин) - гуманизированные моноклональные антитела против Her2/neu; иматиниб (Гливек) - ингибитор белка С-kit тирозин киназного рецептора фактора роста SCF и гена BCR-AbL, экспрессируемого у 95% больных хроническим миелолейкозом; pитуксимаб (Мабтера) - химерные антитела против трансмембранного антигена С20 (экспрессируется в 95% случаев при В-клеточных лимфомах); гефитиниб (Иресса) - тирозинкиназный ингибитор EGFR1 для лечения рака легкого и мезотелиомы; бевацизумаб (Авастин) - моноклональные антитела против васкулярного фактора роста, показан при раке толстой кишки, карциноиде, немелкоклеточном раке легкого; цетуксимаб (Эрбитукс) - химерные моноклональные антитела против рецептора EGF, назначается при раке толстой кишки.
Наступление продолжается!
