ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА
В ЭРУ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИМАТИНИБА (ГЛИВЕКА)
В. Бенсингер, США
Заболеваемость хроническим миелолейкозом (ХМЛ) составляет 1-2 случая на 100 тыс. населения. На его долю приходится 15-20% всех лейкозов взрослых. Заболевание характеризуется повышенным образованием нейтрофилов и их незрелых форм и, соответственно, увеличением числа лейкоцитов в крови, а также инфильтрацией ими многих органов, особенно селезенки. Течение заболевания может быть различным; хроническая стадия длится в среднем 3-5 лет и в конечном итоге переходит в терминальную стадию (бластный криз), характеризующуюся короткой продолжительностью жизни больных.
При ХМЛ наблюдается реципрокная транслокация между хромосомами 9 и 22. В результате этого происходит слияние части протоонкогена Abl (Abelson Leukemia Virus), расположенного на хромосоме 9, и участка гена Bcr хромосомы 22 с образованием химерного гена на хромосоме 22 с уменьшением ее размеров (1). Эта хромосома, названная филадельфийской, может быть обнаружена при помощи стандартного цитогенетического исследования или метода FISH.
Белок Bcr-Abl имеет выраженную эндогенную тирозинкиназную активность, в то время как реципрокный транскрипт Abl-Bcr такой активностью не обладает. Места разрыва гена Bcr могут быть различными, однако, в большинстве случаев на основе мРНК-транскрипта гена Bcr-Abl строится химерный белок с молекулярной массой 210 кД (2). Этот онкопротеин имеет существенно более выраженную активность по сравнению с его нормальным прототипом - белком Abl. Повышенная тирозинкиназная активность онкопротеина вызывает трансформацию клеток за счет активации в них различных механизмов, осуществляющих контроль над пролиферацией, адгезией клеток к строме костного мозга, апоптозом. Белок Bcr-Abl может фосфорилировать белки, выполняющие функцию цитоскелета клетки, STAT1, 5 pathway, PI2k и GRB-2. При введении транскрипта Bcr-Abl в нормальные клетки костного мозга мышей и их последующей трансплантации у животных развивается заболевание, сходное с ХМЛ (3). На примере животных, выступающих в роли биологической модели, была продемонстрирована существенная роль активной части гена Abl в определении характерного для злокачественного заболевания фенотипа.
Причины возникновения ХМЛ неизвестны, за исключением взаимосвязи заболевания с воздействием ионизирующей радиации. В небольшом количестве транскрипт Bcr-Abl может обнаруживаться в крови здоровых людей. Предполагается, что в большинстве случаев причиной ХМЛ может являться внутренняя генетическая нестабильность.
Традиционно используемые при лечении ХМЛ препараты бусульфан и гидроксимочевина позволяют эффективно контролировать уровень лейкоцитов в крови, однако не влияют на естественное течение заболевания (4). Другим важным терапевтическим подходом является применение α-интерферона в монорежиме или в комбинации с цитозин-арабинозидом (Ara-C). При использовании α-интерферона полные цитогенетические ремиссии были отмечены у 10-15% пациентов (5). Продолжительность многих из них была более 10 лет.
В настоящее время единственным методом, позволяющим добиться излечения заболевания, является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Возможность применения данного терапевтического подхода при ХМЛ была продемонстрирована более 25 лет назад при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от идентичных близнецов-доноров (сингенные трансплантации) (6). В дальнейшем было показано, что при аллогенной трансплантации наблюдается выраженная реакция «трансплантат против лейкоза», благодаря которой удается достигнуть большего числа полных ремиссий и их большей длительности по сравнению с сингенной трансплантацией (7). По данным первых исследований, при аллогенной трансплантации в хронической стадии заболевания длительные ремиссии были достигнуты у 50% пациентов. Результаты в наибольшей степени зависели от возраста пациента на момент трансплантации. В дальнейшем была показана приоритетность использования режима кондиционирования, включающего бусульфан в комбинации с циклофосфамидом, в связи с более высокими показателями выживаемости, наблюдавшимися при его применении, по сравнению с режимами, включающими тотальное облучение тела (8). Ретроспективный анализ концентрации бусульфана в крови позволил установить, что при концентрации препарата выше 900 нг/мл наблюдаются более высокие показатели выживаемости, прежде всего, за счет более низкого числа рецидивов (9).
С 1995 г. FHCRC использует дозо-скорректированный режим терапии бусульфаном с целью поддержания постоянной концентрации препарата не менее 900 нг/мл (10). 131 больному ХМЛ в хронической стадии заболевании были проведены трансплантации гемопоэтических стволовых клеток костного мозга (КМ, n=100) или периферической крови (ПСКК, n=31). Средний возраст пациентов составил 43 года (пределы колебания: 14-66 лет). Концентрации бусульфана достигались с помощью расчетов клиренса препарата при исследовании крови через 30-360 мин. после приема внутрь первой дозы. Четыре пациента умерли от осложнений, связанных с трансплантацией, в течение первых 100 дней. Расчетные показатели 1-летней и 3-летней смертности, не связанной с рецидивом заболевания, составили 10% и 14%. Расчетные показатели рецидивов к 1 и 3 годам – 3% и 8%. Только у 1 пациента причиной смерти явился рецидив заболевания. Расчетные показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости составили 86% и 78% соответственно. Зависимости между показателями выживаемости и возрастом больных выявлено не было. В группе из 14 пациентов в возрасте 50-66 лет, которым была проведена трансплантация, умерли только 2 больных. К сожалению, несмотря на эти обнадеживающие результаты, у пациентов ХМЛ, которым трансплантация выполняется вне хронической стадии, прогноз остается неудовлетворительным.
Открытие химерного гена Bcr-Abl в настоящее время позволяет все шире осуществлять высоко чувствительный мониторинг минимальной резидуальной болезни (МРБ) при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР), в основе которой лежит амплификация (многократное копирование) мРНК-транскрипта химерного гена. Результаты исследований МРБ после аллогенной трансплантации позволили установить, что частота ПЦР+ случаев составляет 25%. Время выявления мРНК-транскрипта гена Bcr-Abl имеет важное прогностическое значение. Обнаружение транскрипта гена Bcr-Abl (Bcr-Abl+) в течение первых 6 мес. после проведения аллогенной трансплантации встречается часто и не имеет существенной прогностической значимости. Выявление Bcr-Abl+ в период от 6 до 36 мес. после аллогенной трансплантации ассоциировано с достоверно более высоким числом рецидивов (11,12).
Обнаружение гена Bcr-Abl, играющего ключевую роль в патогенезе ХМЛ, привело к поиску специфических ингибиторов активности патологического онкопротеина. На начальных этапах этого направления исследований были идентифицированы несколько соединений, таких как гербимицин А, генистеин, кверцетин. Позднее для более специфического ингибирования тирозинкиназ были созданы тирофосфины. Иматиниб (синоним - STI571) был создан фармацевтической компанией Novartis при изучении большого числа тирофосфинов. С началом использования иматиниба (также известного как Гливек) повышенное внимание стало уделяться развитию так называемой «целенаправленной терапии», разработанной для ингибирования известных механизмов, играющих ключевую роль в развитии заболевания. Иматиниб, представляющий собой ингибитор трансдукции сигналов, соединяется с белком Bcr-Abl и ингибирует его способность фосфолирировать ряд белков, принимающих участие в механизмах клеточного метаболизма. Таким образом, иматиниб ингибирует тирозинкиназную активность патологического онкопротеина. Результатом является изменение активности генов, которые осуществляют контроль над клеточным циклом, адгезией клеток, структурой цитоскелета и апоптозом (13). Иматиниб ингибирует тирозинкиназы Abl в субмикроскопических концентрациях, которые можно легко достичь при приеме препарата внутрь. Доклинические испытания иматиниба у мышей продемонстрировали его эффективность в отношении введенных животным клеток, экспрессирующих транскрипт Bcr-Abl.
Первые исследования были предприняты для изучения эффективности различных доз препарата от 25 до 1000 мг в группе пациентов, ранее без эффекта получивших лечение интерфероном. Было установлено, что доза препарата 200 мг в день обладает значительной клинической активностью. При использовании дозы 300 мг и выше у пациентов ХМЛ в хронической стадии полные гематологические ремиссии были достигнуты в 89% случаев, цитогенетический ответ – в 49% случаев, в том числе полный цитогенетический ответ – в 30% случаев (14). Среди 260 больных ХМЛ в стадии бластного криза при использовании препарата в дозах 300-800 мг ответ на лечение наблюдался у 26%, из них у 13% больных был зарегистрирован большой цитогенетический ответ. К сожалению, продолжительность жизни этих больных оказалась короткой, медиана составила в среднем 3 мес. (15).
В завершенном недавно международном рандомизированном исследовании (IRIS) проводилось сравнение эффективности α-интерферона в комбинации с малыми дозами цитозин-арабинозида (IFN-AraC) и иматиниба у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу впервые диагностированного ХМЛ (16). Большой и полный цитогенетический ответ в группе пациентов, получавших лечение иматинибом, составил 85% и 74% соответственно; в группе больных, которым проводилось лечение IFN-AraC, - 22% и 9% соответственно (p<0.001). Ранний ответ на лечение иматинибом предвещал в дальнейшем достижение полного ответа. В группе пациентов с числом Ph+ клеток более 65% после 12 мес. терапии иматинибом полный ответ был достигнут лишь в 11% случаев, в то же время в группе больных с числом Ph+ клеток от 1 до 35% полный ответ достигается обычно у всех пациентов. Показатели 1-летней выживаемости, свободной от прогрессирования, у пациентов, получавших терапию иматинибом, составили 97% по сравнению с 80% в группе больных, леченных комбинацией IFN-AraC. В данном исследовании определение уровня транскрипта Bcr-Abl позволило установить, что редукция ≥3 log наблюдалась у 39% больных, леченых иматинибом, и лишь у 2% больных, получавших лечение комбинацией IFN-AraC. К 24 мес. наблюдения полный цитогенетический ответ сохранялся у всех пациентов с редукцией ≥4 log, у 97% больных с редукцией 3-4 log и у 88% пациентов с редукцией менее 3 log. Эти результаты являются весьма обнадеживающими, тем не менее, у 20-30% больных с впервые диагностированным ХМЛ не удается получить большого цитогенетического ответа при лечении иматинимбом. Кроме того, примерно у 4% больных удается достигнуть ПЦР негативности. Возникает вопрос – можно ли с помощью иматиниба излечить больных ХМЛ? В настоящее время проводится сравнительное исследование по изучению эффективности иматиниба, используемого в двух дозах - 400 мг и 800 мг, и комбинации иматиниба с интерфероном или Ara-C (4 группы, исследование SPIRIT).
Таким образом, важно помнить, что при ХМЛ, характеризующемся на ранних этапах хроническим течением, неизбежно наступает его прогрессирование, однако оно также непредсказуемо. При изменении стадии заболевания с хронической на более «продвинутую» лечение становится всё более проблематичным. В настоящее время единственным методом, позволяющим добиться излечения, является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Вместе с тем, лучшие результаты терапии удается достичь при этом лечебном подходе у пациентов в хронической стадии заболевания. Использование иматиниба является важным достижением в лечении ХМЛ, поскольку его применение изменило возможности терапии многих пациентов. Вместе с тем, требует дальнейшего изучения вопрос о возможности излечения иматинибом больных ХМЛ. В настоящее время считается целесообразным предлагать молодым пациентам (в возрасте моложе 40 лет) при наличии родственного HLA-совместимого донора метод трансплантации, позволяющий им потенциально излечиться от ХМЛ. В группе более пожилых пациентов или при отсутствии родственного донора оправдано проведение клинических исследований иматиниба. Пациентам, у которых не достигнут большой цитогенетический эффект, может быть проведена аллогенная трансплантация от родственного донора или предложена трансплантация от неродственного донора.
Список литературы:
1. Sawyers, C. L. Chronic Myeloid Leukemia (Review). New England Journal of Medicine 4-29-1999;340(17):1330-40.
2. Kantarjian, H. M., Deisseroth, A., Kurzrock, R., Estrov, Z., and Talpaz, M. Chronic Myelogenous Leukemia: A Concise Update. Blood 1993;82:691-703.
3. Daley, G. Q., van Etten, R. A., and Baltimore, D. Induction of Chronic Myelogenous Leukemia in Mice by the P210 Bcr/Abl Gene of the Philadelphia Chromosome. Science 1990;247:824-30.
4. Hehlmann, R., Heimpel, H., Hasford, J., Kolb, H. J., Pralle, H., Hossfeld, D. K., Queiber, W., Loffler, H., Hochhaus, A., Heinze, B., Georgii, A., Bartram, C. R., Griebhammer, M., Bergmann, L., Essers, U., Falge, C., Queiber, U., Meyer, P., Schmitz, N., Eimermacher, H., Walther, F., Fett, W., Kleeberg, U. R., Kabisch, A., Nerl, C., Zimmerman, R., Mueret, G., Tichelli, A., Kanz, L., Tigges, F.-J., Schmid, L., Brockhaus, W., Tobler, A., Reiter, A., Perker, M., Emmerich, B., Verpoort, K., Zankovich, R., Wussow, P. v., Prummer, O., Thiele, J., Buhr, T., Carbonell, F., Ansari, H., and German CML Study Group. Randomized Comparison of Interferon-a With Busulfan and Hydroxyurea in Chronic Myelogenous Leukemia. Blood 1994;84(12):4064-77.
5. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon Alfa-2a As Compared With Conventional Chemotherapy for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine 1994;330:820-5.
6. Fefer, A., Cheever, M. A., Thomas, E. D., Boyd, C., Ramberg, R., Glucksberg, H., Buckner, C. D., and Storb, R. Disappearance of Ph1-Positive Cells in Four Patients With Chronic Granulocytic Leukemia After Chemotherapy, Irradiation and Marrow Transplantation From an Identical Twin. New England Journal of Medicine 1979;300:333-7.
7. Thomas, E. D., Clift, R. A., Fefer, A., Appelbaum, F. R., Beatty, P., Bensinger, W. I., Buckner, C. D., Cheever, M. A., Deeg, H. J., Doney, K., Flournoy, N., Greenberg, P., Hansen, J. A., Martin, P., McGuffin, R., Ramberg, R., Sanders, J. E., Singer, J., Stewart, P., Storb, R., Sullivan, K., Weiden, P. L., and Witherspoon, R. Marrow Transplantation for the Treatment of Chronic Myelogenous Leukemia. Annals of Internal Medicine 1986;104(2):155-63.
8. RA Clift, CD Buckner, ED Thomas, WI Bensinger; Marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: a randomized study comparing cyclophosphamide and total body irradiation with busulfan and cyclophosphamide:Blood, Sep 1994; 84: 2036 - 2043.
9. Slattery, J. T., Clift, R. A., Buckner, C. D., Radich, J., Storer, B., Bensinger, W. I., Soll, E., Anasetti, C., Bowden, R., Bryant, E., Chauncey, T., Deeg, H. J., Doney, K. C., Flowers, M., Gooley, T., Hansen, J. A., Martin, P. J., McDonald, G. B., Nash, R., Petersdorf, E. W., Sanders, J. E., Schoch, G., Stewart, P., Storb, R., Sullivan, K. M., Thomas, E. D., Witherspoon, R. P., and Appelbaum, F. R. Marrow Transplantation for Chronic Myeloid Leukemia: the Influence of Plasma Busulfan Levels on the Outcome of Transplantation. Blood 1997;89(8):3055-60.
10. Radich, J. P., Gooley, T., Bensinger, W., Chauncey, T., Clift, R., Flowers, M., Martin, P., Slattery, J., Sultan, D., and Appelbaum, F. R. HLA-Matched Related Hematopoietic Cell Transplantation for Chronic-Phase CML Using a Targeted Busulfan and Cyclophosphamide Preparative Regimen. Blood 7-1-2003;102(1):31-5.
11. Radich, J. P., Gehly, G., Gooley, T., Bryant, E., Clift, R. A., Collins, S., Edmands, S., Kirk, J., Lee, A., Kessler, P., Schoch, G., Buckner, C. D., Sullivan, K. M., Appelbaum, F. R., and Thomas, E. D. Polymerase Chain Reaction Detection of the BCR-ABL Fusion Transcript After Allogeneic Marrow Transplantation for Chronic Myeloid Leukemia: Results and Implications in 346 Patients. Blood 1995;85(9):2632-8.
12. Radich, J. P., Gooley, T., Bryant, E., Chauncey, T., Clift, R., Beppu, L., Edmands, S., Flowers, M. E. D., Kerkof, K., Nelson, R., and Appelbaum, F. R. The Significance of Bcr-Abl Molecular Detection in Chronic Myeloid Leukemia Patients "Late," 18 Months or More After Transplantation. Blood 9-15-2001;98(6):1701-7.
13. Druker, B. J., Tamura, S., Buchdunger, E., Ohno, S., Segal, G. M., Fanning, S., Zimmermann, J., and Lydon, N. B. Effects of a Selective Inhibitor of the Abl Tyrosine Kinase on the Growth of Bcr-Abl Positive Cells. Nature Medicine 1996;2(5):561-6.
14. Druker, B. J., Talpaz, M., Resta, D. J., Peng, B., Buchdunger, E., Ford, J. M., Lydon, N. B., Kantarjian, H., Capdeville, R., Ohno-Jones, S., and Sawyers, C. L. Efficacy and Safety of a Specific Inhibitor of the BCR-ABL Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine;344(14):1031-7.
15. Druker, B. J.; Sawyers, C. L.; Kantarjian, H.; Resta, D.; Fernandes-Reese, S.; Ford, J.; Capdeville, R.; Talpaz, M. Activity of an ABl specific tyrosine kinase inhibitor in patients with chronic myeloid leukemia in blast crisis and other Philadelphia chromosome positive acute leukemias. New England Journal of Medicine ;344(14):1038-42.
16. O'Brien, S. G., Guilhot, F., Larson, R. A., Gathmann, I., Baccarani, M., Cervantes, F., Cornelissen, J. J., Fischer, T., Hochhaus, A., Hughes, T., Lechner, K., Nielsen, J. L., Rousselot, P., Reiffers, J., Saglio, G., Shepherd, J., Simonsson, B., Gratwohl, A., Goldman, J. M., Kantarjian, H., Taylor, K., Verhoef, G., Bolton, A. E., Capdeville, R., Druker, B. J., and I.R.I.S.Investigators. Imatinib Compared With Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine 3-13-2003;348(11):994-1004.
