СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ РАКА ЯИЧНИКА
А.Ф. Урманчеева
СПбМАПО, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
В современном лечении распространенного рака яичника основополагающим является циторедуктивная хирургия в комбинации с химиотерапией. На протяжении четырех десятилетий цитотоксическая терапия рака яичника претерпела значительные изменения. Многочисленные рандомизированные клинические исследования и их мета-анализ направлены на определение «стандартов» терапии рака яичника с учетом общей выживаемости больных и выживаемости без прогрессирования, а также токсичности режимов химиотерапии.
Платиносодержащая химиотерапия. Основанием для замены неплатиновой химиотерапии на комбинированную платиновую химиотерапию послужили результаты рандомизированных исследований, проводившихся в 1970-80-х годах. Так как их заключения нередко были разноречивы из-за малого числа наблюдений, в конце 1990-х-начале 2000-х годов были проведены систематические обзоры и метаанализ (1, 2, 3), которые позволили придти к следующим выводам:
Все эти результаты уже в 1980-1990-е годы позволили рекомендовать циклофосфамид 600-1000 мг/м2 + цисплатин 75-100 мг/2 как стандартную терапию, и дальнейшие исследования сопоставлять с данным контролем. Интересным является тот факт, что результаты длительного прослеживания 529 больных, получавших рандомизированно три режима САР, СР, Р, не выявили существенных различий между ними (медиана выживаемости соответственно 23, 20, 19 мес.) (GIOGO) (4). Опубликованные в 1998 г. данные ICON2 (5) по сравнительному изучению эффективности САР и карбоплатина (Cb) в монорежиме среди 1526 больных раком яичника также не обнаружили статистически значимых различий (медиана выживаемости в обеих группах 33 мес., относительный риск 1,00). Представленные последние сведения об отсутствии преимуществ комбинированной платиновой химиотерапии и включения антрациклинового антибиотика привели к изменению в некоторых странах стандартной платиновой химиотерапии СР и ССb на монотерапию карбоплатином AUC 5-7.
Таксаносодержащая химиотерапия. Сообщения в конце 1980-х годов об эффективности паклитаксела при рецидивах рака яичника в 16-37% случаев послужили основанием для проведения серии рандомизированных исследований по использованию паклитаксела в химиотерапии 1-ой линии. Первое из них GOG 111 (6) продемонстрировало значительное увеличение медианы без прогрессирования (+5 мес.) и медианы выживаемости (+14 мес.) у больных раком яичника субоптимальных III, IV стадий после 6 циклов паклитаксела 135 мг/м2/24 ч + цисплатин 75 мг/2 по сравнению с 6 циклами циклофосфамид 600 мг/м2+ цисплатин 75 мг/м2, а также увеличение общей 5-летней выживаемости (соответственно 27% и 16%). Последующее Европейско-Канадское исследование (OV-10) (7) также подтвердило преимущество таксаносодержащего режима (увеличение медианы без прогрессирования + 4 мес., медианы выживаемости +10 мес.). Отличие дизайна исследования заключалось во включении больных с более ранней стадией (IIB-IV) и режиме введения паклитаксела (175 мг/м2/3 ч).
Три рандомизированных исследования GOG 158, AGO, Dutch (8, 9, 10) были направлены на изучение возможности замены в таксаносодержащей терапии цисплатина на карбоплатин. По результатам данных исследований оптимальным в дальнейшем рассматривается стандартный режим: паклитаксел 175 мг/м2/3 ч + карбоплатин AUC 5-6. Два исследования GOG 132 (11) и ICON 3 (12) не установили существенных преимуществ таксаносодержащей химиотерапии по сравнению с нетаксановой платиновой химиотерапией в комбинированном и монорежимах (СAP и Cb). До настоящего времени продолжаются дебаты по обсуждению результатов наиболее крупномасштабного из этих исследований ICON 3. Тем не менее, учитывая, что на сегодня ни один из режимов не показал более высоких результатов, чем паклитаксел+карбоплатин, данный режим принят в международных рандомизированных исследованиях как контроль для сравнения с предлагаемыми новыми режимами индукционной химиотерапии рака яичника. Так в протоколе SCOTROC режим паклитаксел/карбоплатин сопоставлялся с режимом, в котором паклитаксел был заменен таксаном второго поколения - доцетакселом. Хотя было зафиксировано различие в токсичности между двумя режимами, различий по показателям выживаемости без прогрессирования выявлено не было. Режим паклитаксел/карбоплатин ассоциировался с большим числом нейропатий, а доцетаксел/карбоплатин оказался более миелосупрессивным (13).
Перспективы лекарственной терапии. Несмотря на высокий общий ответ на современную химиотерапию (75%) с достижением полных клинических ремиссий почти у 50% больных распространенным раком яичника после 6 циклов стандартной химиотерапии, медиана без прогрессирования сохраняется не более 2 лет даже у пациенток с оптимальной III стадией заболевания (нет опухолевого узла >1 см после первичной циторедуктивной операции), а медиана выживаемости у больных с субоптимальным распространением опухолевого процесса обычно не превышает 3 лет. Для пациенток с оптимальной III стадией заболевания медиана выживаемости достигает 48-52 мес. В то время как рак яичника можно рассматривать как хроническое заболевание, процент больных, переживающих 5-летний рубеж, два в течение двух последних десятилетий неуклонно растет (с 30% до 40-50%), но остается низким (20%-25%) для больных с распространенными стадиями заболевания.
Новые режимы химиотерапии. Исследования в рамках II фазы продемонстрировали активность таких препаратов как топотекан, липосомальный доксорубицин, гемцитабин у больных с рецидивами после платиносодержащей химиотерапии. В табл. 1 представлены новые режимы химиотерапии 1-й линии, которые изучаются в настоящее время в различных международных рандомизированных исследованиях в сопоставлении с комбинацией паклитаксел/карбоплатин.
Таблица 1.
Рандомизированные исследования по химиотерапии 1-й линии рака яичника.
| Группа | Режимы (мг/м2) | Кол-во б-ных |
|---|---|---|
| AGO/ GINECO | Паклитаксел + карбоплатин* Паклитаксел + карбоплатин → топотекан 1,25 в 1-5 д.(4 цикла х 3 нед.) |
1308 |
| SWOG/ GOG | Паклитаксел + карбоплатин → таксол 175 (3 цикла х 4 нед.) Паклитаксел + карбоплатин → таксол 175 (12 циклов х 4 нед.) | 277 |
| Italian After-6 | Паклитаксел + карбоплатин → таксол 175 (6 цикла х 3 нед.) Паклитаксел + карбоплатин → таксол 60 (21 цикл еженедельно) | - |
| SCOTROC | Паклитаксел + карбоплатин Доцетаксел 75 + карбоплатин |
1077 |
| AGO/ GINECO | Паклитаксел + карбоплатин Паклитаксел + карбоплатин + эпирубицин 60 в 1 д. |
1281 |
| NSGO/ EORTC/ GCG/ NCIC/ CTG | Паклитаксел + карбоплатин Паклитаксел + карбоплатин + гемцитабин 800 в 1, 8 д. Паклитаксел + карбоплатин + эпирубицин 60 в 1 д. |
- |
| NCIC/CTG/ EORTC/ GCG/GEICO |
Паклитаксел + карбоплатин Топотекан+цисплатин (4 цикла) → Паклитаксел+карбоплатин (4 цикла) |
888 |
| GOG182/ MRC/ ICON5 | Паклитаксел + карбоплатин (8 циклов) Паклитаксел+карбоплатин + гемцитабин 800 в 1, 8 д. (8циклов) Паклитаксел + карбоплатин + липосомальный доксорубицин 30 в → 1, 8 д. (8 циклов.) Топотекан 1,25 в 1-3 д. + карбоплатин (4 цикла) → Паклитаксел + карбоплатин(4 цикла) Гемцитабин 1000 в 1,8 д. + карбоплатин (4 цикла) → Паклитаксел + карбоплатин (4 цикла) |
- |
*Контроль: Паклитаксел 175 мг/м2/3 ч + карбоплатин AUC 5-6 х 21 день 6 циклов
Предварительные результаты получены пока только по выше упомянутому протоколу SCOTROC (доцетаксел+карбоплатин) и «триплетному» режиму ТЕС (таксол+эпирубицин+карбоплатин) (14, 15). В обоих исследованиях отмечена большая токсичность данного режима, в AGO/GINECO - увеличение медианы до прогрессирования, в NSGO/EORTC/GCG/NCIC CTG – увеличение числа полных клинических ремиссий, но при одинаковом общем ответе с паклитаксел/карбоплатин. Показатели общей выживаемости еще не представлены.
Поддерживающая химиотерапия. Как уже было отмечено, по крайней мере, у 50% пациенток, даже достигших полных клинических ремиссий после 6 циклов химиотерапии, в дальнейшем развивается рецидив заболевания. Три клинических исследования направлены на изучение значения поддерживающей терапии (пролонгирование циклов химиотерапии в виде монотерапии паклитакселом или топотеканом после стандартных 6 циклов паклитаксел/карбоплатин) для профилактики или отсрочки рецидива заболевания. Сопоставление 12 с 3 циклами поддерживающей терапии паклитакселом 175 мг/м2/3 ч каждые 4 нед. продемонстрировало увеличение медианы без прогрессирования на 7 мес. (28 мес. vs 21 мес.) при незначительных различиях в токсичности, но при отсутствии различий в общей выживаемости между двумя режимами (16). Возможно, в итальянском исследовании, в котором паклитаксел назначался еженедельно в расчете на его антиангиогенный эффект, будут получены более обнадеживающие результаты.
Интенсификация дозы стандартной химиотерапии. Несмотря на отсутствие подтверждения факта увеличения выживаемости при введении двойной стандартной дозы цисплатина в предшествующих исследованиях в настоящее время продолжается изучение высокодозной системной химиотерапии в сочетании и без гематологической поддержки, а также значение интраперитонеальной химиотерапии. В табл. 2 представлены три рандомизированных исследования по интраперитонеальному введению цисплатина и паклитаксела больным только с оптимальной III стадией (учитывая невысокую пенетрацию препаратов в опухоль при локальной химиотерапии).
Таблица 2.
Рандомизированные исследования по интраперитонеальной химиотерапии.
| Группа | Стадия | Кол-во б-ных | Режим (мг/м2) | Медиана без прогрессии (мес.) | Медиана общей выжи- ваемости (мес.) |
|---|---|---|---|---|---|
| SWOG/ GOG/ ECOG | III ≤2 см |
546 | 1)Цисплатин 100 в/в +циклофосфамид 600 в/в 2)Цисплатин 100 в/п* +циклофосфамид 600 в/в |
- - |
41 49 |
| GOG/ SWOG/ ECOG | III ≤1 см |
462 | 1)Цисплатин 75 в/в +паклитаксел 135 в/в 2)Карбоплатин AUC 9 х 2 в/в→ паклитаксел 135 в/в +цисплатин 100 в/п |
22 28 |
52 63 |
| GOG 172 | III ≤1 см |
417 | 1)Цисплатин 75 в/в +паклитаксел 135 в/в 2)Паклитаксел 135 в/в в 1 д. +цисплатин 100 в/в в 2 д. +паклитаксел 60 в/п в 8 д. |
19,3 24,3 |
- - |
* - внутриперитонеально
По двум завершенным исследованиям отмечено увеличение медианы без прогрессирования и общей выживаемости. Однако сами исследователи не рассматривают возможность такой терапии как стандартной из-за побочных проявлений.
Одним из лимитирующих факторов в успешном проведении химиотерапии является развитие лекарственной резистентности. Классически множественная лекарственная резистентность (MDR) связана с повышенной экспрессией MDR1 гена и его протеинового продукта Р-гликопротеина. Недавно были опубликованы результаты исследовании I-II фазы потенциального ингибитора MDR валсподара (PSC833) в комбинации с паклитакселом или с цисплатином + доксорубицином. Выявленная лимитирующая клиническая активность такой терапии не остановила проведение дальнейших рандомизированных исследований, рассматривающих данную стратегию эффективной для рака яичника (17, 18).
Новые цитотоксические препараты. Так как платиновые препараты и таксаны являются наиболее активными агентами в химиотерапии рака яичника, изучение лекарственной терапии сфокусировано вокруг платиновых соединений и новых ингибиторов тубулина. Оксалиплатин в первых клинических исследованиях продемонстрировал некоторую активность при платино- и таксанорезистентных рецидивах рака яичника (19). ZD0473 – препарат из новой генерации платиновых соединений, который изучается в химиотерапии 2-й линии. BMS247550 – индуктор полимеризации тубулина продемонстрировал предклиническую активность на таксанорезистентных опухолевых моделях.
Гормонотерапия. Клинический интерес к гормонотерапии рака яичника был стимулирован выявлением эстрогенных и андрогенных рецепторов. Эффективность прогестинов и антиэстрогенов оказалась относительно низкой (5-15%).Такой же результат был отмечен для агонистов рилизинг-гормонов. В большом клиническом исследовании, включавшем более 100 больных раком яичника, половина из которых помимо комбинированной химиотерапии цисплатин+доксорубицин получала тамоксифен, не было отмечено различий в общей выживаемости и времени без прогрессирования процесса (20). Тем не менее, несмотря на скромные результаты антиэстрогенов данный вид терапии (тамоксифен 20мг 2 раза в день) может быть рекомендован больным с химиорезистентными формами рака яичника.
Биотерапия. Результаты предклинических исследований дают основания для проведения рандомизированных исследований I, II, III фаз по клиническому использованию у больных раком яичника различных биологических агентов: интерферона α, γ, IL2+LAK, моноклональных антител к CA-125 (Оварекс и др.), моноклональных антител к сосудисто-эндотелиальному фактору роста VEGF (Бевацизумаб), к HER-2/neu (Трастузумаб).
Перспективным представляется и комбинированное применение химиотерапии с биотерапией.
Список литературы:
1. Advanced Ovarian Cancer Trialists Group: Chemotherapy for Advanced Ovarian cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 4, 2002
2. The Ovarian Cancer Meta-Analysis Project. Cyclophosphamide plus cisplatin versus cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin chemotherapy of ovarian carcinoma: a meta-analysis. J Clin Oncol 9:1668-1674, 1991
3. Covents A, Carey M, Bryson P, et al: Systematic review of first-line chemotherapy for newly diagnosed postoperative patients with stage II, III, or IV epithelial ovarian cancer. Gynecol 0ncol 85:71-80, 2002
4. Gruppo Interregionale Cooperativo Oncologico Ginecologia (GICOG): Long-term results of a randomized trial comparing cisplatin with cisplatin and cyclophosphamide with cisplatin, cyclophosphamide, and Adriamycin in advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 45:115-117, 1992
5. ICON Collaborators: ICON2: Randomized trial of single-agent carboplatin against three-drug combination of CAP (cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin) in women with ovarian cancer. Lancet 352:1571-1576, 1998
6. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al: Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and Stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 334:1-6, 1996
7. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al: Randomized Intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 92:699-708, 2000
8. Ozols RF, Bundy BN, Fowler J, et al: Randomized phase III study of cisplatin (ClS)/paclitaxel (РАС) versus carboplatin (CARBO)/PAC in optimal stage III epithelial ovarian cancer (ОС): A Gynecologic Oncology Group Trial (GOG 158). Proc Am Soc Clin Oncol 18:356a, 1999 (abstr)
9. du Bois A, Lueck HJ, Meier W, et al: Cisplatm/paclitaxel vs carboplatm/paclitaxel in ovarian cancer: update of an Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) Study Group Trial. Proc Am Soc Clin Oncol 18:356a, 1999 (abstr)
10. Neijt JP, Engelholm SA, Tuxen MK, et al: Exploratory phase III study of paclitaxel and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 18:3084-3092, 2000
11. The International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) Group: Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomized trial. Lancet 360:505-515, 2002
12. Ozols RF, Bundy BN, Fowler J, et al: Randomized phase III study of cisplatin (ClS)/paclitaxel (РАС) versus carboplatin (CARBO)/PAC in optimal stage III epithelial ovarian cancer (ОС): A Gynecologic Oncology Group Trial (GOG 158). Proc Am Soc Clin Oncol 18:356a, 1999 (abstr)
13. Vasey PA: Survival and longer-term toxicity results of the SCOTROC study: docetaxel-carboplatin (DC) vs. paclitaxel-carboplatin (PC) in epithelial ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 21:202a, 2002 (abstr)
14. du Bois A, Weber B, Pfisterer J, et al: Epirubicin/ paclitaxel/carboplatin (TEC) vs. paclitaxel/carboplatin (TC) in first-line treatment of ovarian cancer FIGO stage Ilb-IV. Interim results of an AGO-GINECO Intergroup phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 20:202a, 2001 (abstr)
15. Kristensen G, Vergote I, Stuart G, et al: First-line treatment of ovarian cancer FIGO stages ПЬ-IV with paclitaxel/epirubicin/carboplatin (TEC) vs. paclitaxel/carboplatin (TC). Interim results of an NSGO-EORTC-NCIC CTG Gyne-cologic Cancer Intergroup phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 21:202a, 2002 (abstr)
16. Markman M, Liu PY, Wilczynski S, et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Ginecologic Oncology Group Trial. J Clin Oncol 21:2460-2465,2003
17. Fracasso PM, Brady MF, Moore DH, et al: Phase II study of paclitaxel and valspodar (PSC 833) in refractory ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 19:2975-2982, 2001
18. Baekelandt M, Lehne G, Trope CG, et al: Phase I/II trial of the multidrug-resistance modulator valspodar combined with cisplatin and doxorubicin in refractory ovarian cancer, J Clin Oncol 19:2983-2993, 2001
19. Piccart MJ, Green JA, Lacave AJ, et al: Oxaliplatin or paclitaxel in patients with platinum-pretreated advanced ovarian cancer: A randomized phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gynecolology Group. J Clin Oncol 18:1193-1202, 2000
20. Schwartz PE, Chambers JP, Kohorn El, et al. Tamoxifen in combination with cytotoxic chemotherapy in advanced epithelial ovarian cancer. Cancer 63:1074,1989
