КРИОГЕННЫЙ И ФОТОДИНАМИЧЕСКИЙ МЕТОДЫ В ЛЕЧЕНИИ РАКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА
Т.Д. Таболиновская, Е.Г. Вакуловская, В.Л. Любаев, И.Н. Пустынский
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Разработка криогенного метода лечения злокачественных новообразований – это результат совместных усилий криобиологов, инженеров, разработчиков криогенной техники, клиницистов-онкологов. Основополагающей базой явилось разрешение важнейших теоретических и практических проблем криомедицины, внедрение в медицину современных достижений науки и техники. Криогенный метод в настоящее время занял прочные позиции наряду с хирургическим, лучевым, комбинированными способами лечения злокачественных опухолей, в частности, опухолей кожи, нижней губы, полости рта, носа, гортани, других локализаций. Учитывая различные свойства низких температур на ткани, разрабатываются новые способы воздействия на злокачественную клетку, такие как криолучевая и криофотодинамическая терапия.
В основе криогенного метода лежит гибель опухолевых клеток. Степень повреждения клеток зависит от температурно–временных режимов. Важнейшими параметрами для деструкции опухоли являются уровень достигаемых температур, экспозиция криовоздействия, скорость охлаждения тканей.
Основными способами криовоздействия являются контактный, криораспыление или их комбинация при воздействии на большие объемы ткани. Существует еще пенетрационный способ, когда крионаконечник внедряется в толщу опухоли на всю ее глубину. Однако вопрос о технических приемах криогенного лечения в каждом конкретном случае решается индивидуально с учетом локализации, размеров, характера роста, гистологической структуры опухоли, общего состояния больного, возраста, характера и состояния сопутствующей патологии и ряда других факторов. Криогенный метод лечения относится к функционально щадящим методам локального воздействия на патологический очаг. Это особенно важно, когда преклонный возраст и другие отягчающие обстоятельства не позволяют использовать возможности хирургического, лучевого лечения. Криодеструкция не осложняет течение сопутствующих заболеваний и возможна даже у самых тяжелых пациентов. Лечение может быть выполнено амбулаторно за одно посещение больного.
Исходя из медико-биологических требований, предъявляемых онкологией к криогенному методу, разрушение злокачественных новообразований осуществляется в пределах здоровых тканей, т.е. на расстоянии 1-2 см от границ видимого или инструментально определяемого края опухоли в зависимости от конкретного случая.
Экспериментальным путем установлено и подтверждено практикой, что объем образуемого крионекроза в биологической ткани меньше объема замораживания. Были созданы номограммы – специальные таблицы, отражающие взаимодействие основных параметров криовоздействия и показывающие результат этого воздействия в виде прогнозируемого объема крионекроза. Так удалось криогенный метод лечения сделать контролируемым и прогнозируемым. Однако одной из проблем онкологии является определение истинных границ опухоли, что особенно актуально при лечении новообразований в области головы и шеи. Поэтому в клинике разработаны и используются методы флюоресцентной диагностики опухолей для ее визуализации с последующей криодеструкцией.
Методика и техника криодеструкции индивидуальна, но имеются общие положения для процесса лечения. Если опухоль небольших размеров, то используется крионаконечник, соразмерный ее величине и фиксируемый к центру опухоли. При опухолях больших размеров криоохлаждение осуществляется из нескольких центров приложения криоинструмента так, чтобы зоны криовоздействия перекрывали друг друга. В ряде случаев используется методика многократного приложения криоинструмента к опухоли, так как нельзя увеличивать зону охлаждения путем увеличения экспозиции, достаточной для гибели опухоли, чтобы не повредить окружающие структуры. Лечение злокачественных опухолей осуществляется от границы предполагаемой зоны деструкции к центру опухоли. Зоны замораживания перекрывают друг друга по типу «олимпийских колец», усиливая эффект криодеструкции. Для гибели опухоли необходимо воздействие в течение 10 мин. за один или несколько циклов. Гибель опухолевой ткани происходит не только в момент ее охлаждения, но в большей степени некробиотические процессы развиваются в момент «оттаивания». Отогрев замороженной ткани происходит за счет естественного теплопритока из окружающих областей.
В клинической практике криогенный метод используется 30 лет. Как радикальный самостоятельный метод лечения первичной опухоли криовоздействие показано при раке in situ и опухолях I стадии (до 2 см) слизистой оболочки щек, альвеолярных краев верхних и нижней челюстей, твердого и мягкого неба, передних и средних отделов языка. При более распространенных первичных опухолях (Т2 и Т3) криогенное воздействие может быть использовано как завершающий этап комбинированного или комплексного лечения, если остаточная опухоль небольших размеров. Эта методика предпочтительна у больных, которым по тем или иным причинам невозможно провести хирургическое лечение. Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах не является противопоказанием для криодеструкции. Операция на шее может быть произведена одномоментно с криовоздействием на опухоль или после заживления раны в полости рта (через 4 недели после криодеструкции). В ряде случаев криогенный метод является единственно возможным при лечении рецидивов рака слизистой оболочки полости рта после хирургического, лучевого, комбинированного комплексного лечения.
Обезболивание в полости рта достигается использованием местной или проводниковой анестезии 2% р-ром новокаина или 1% р-ром лидокаина. При распространенных первичных и рецидивных процессах в труднодоступных отделах полости рта и ротоглотки криогенное лечение проводится в операционной под общим наркозом.
Обязательным условием криовоздействия в полости рта является хороший визуальный контроль за процессом криоохлаждения, чтобы не повредить расположенные рядом органы и ткани. Выраженный глоточный рефлекс, повышенная саливация создают сложности при лечении, поэтому задняя стенка глотки и корень языка орошаются 10% р-ром лидокаина, подкожно вводится 0,1% р-р атропина. При локализации опухоли в области твердого неба, альвеолярных краев челюстей необходимо учитывать наличие подлежащей кости, так как в одних случаях кость должна быть включена в зону крионекроза, в других случаях нет.
В послеоперационном периоде возникает отек тканей и некробиотические процессы в зоне криодеструкции по типу влажного некроза. Четкая зона демаркации выявляется на 5-ые сутки. Для профилактики местных осложнений назначается противовоспалительное лечение: полоскание полости рта антисептическими растворами, антибактериальная и противоотечная терапия. Через 3-4 недели крионекроз отторгается, рана заживает с формированием рубца. После отторжения крионекроза необходимо обязательное контрольное морфологическое исследование из разных отделов раны для исключения остаточной опухоли, так как визуально определить наличие опухолевой ткани не всегда возможно.
Особенностью лечения рецидивного процесса является то, что при планировании количества циклов криоохлаждения, экспозиции воздействия нужно учитывать дозу проведенного ранее лучевого лечения; количество циклов и время воздействия сокращаются. Крионекроз у этих больных развивается быстрее и глубже. Особенностью раневого процесса после криодеструкции является высокая репаративная способность тканей. Большие дефекты замещаются так, что не требуется дополнительных приемов пластики, а функциональная способность органа сохраняется. В области твердого неба, челюстей наружная кортикальная пластинка отторгается, рана замещается грануляционной тканью. Из осложнений в послеоперационном периоде нужно отметить возможность кровотечения из раны после отторжения крионекроза, особенно у лиц, страдающих гипертонической болезнью. При кровотечении показано прошивание кровоточащего места, при неэффективности местных действий – перевязка наружной сонной артерии или ее ветвей. Результаты лечения свидетельствуют о целесообразности использования криогенного метода лечения как радикального в плане самостоятельного, а также в комбинации с лучевой, химиолучевой терапией первичного и рецидивного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. 5- летняя выживаемость при I стадии составляет 87%, при II стадии- 70% , при ограниченных рецидивах – 55%.
В настоящее время криодеструкция изучается в сочетании с лучевой и фотодинамической терапией.
Фотодинамическая терапия (ФДТ) является в лечении злокачественных опухолей принципиально новым методом, основанным на способности фотосенсибилизаторов селективно накапливаться в ткани опухолей и при локальном воздействии лазерного облучения определенной длины волны генерировать образование синглетного кислорода, оказывая цитотоксический эффект. Достоинством метода является возможность сочетания в одной процедуре лечения и флюоресцентной диагностики (ФД). ФД рака является наиболее перспективной для обнаружения опухолей, локализующихся в поверхностных слоях, поскольку чувствительность этого метода существенно выше, чем у других современных методов диагностики. Снятие и изучение спектров эндогенной флюоресценции, а также получение двухмерных флюоресцентных изображений опухоли в видимом диапазоне спектра позволяет определить границы и распространенность процесса.
Целью настоящего исследования была разработка методик фотодинамической терапии (ФДТ) и флюоресцентной диагностики (ФД) опухолей слизистой оболочки полости рта с отечественными фотосенсибилизаторами фотосенсом (ФС) и аласенсом (АЛА) и оценка эффективности режимов лечения. Клинические испытания ФС (сульфированный фталоцианин алюминия) и АЛА (5-аминолевулиновая кислота), ФГУП ГНЦ «НИОПИК», Москва) для ФДТ и ФД проводятся в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в хирургическом отделении опухолей головы и шеи с 1994 г.
Флюоресцентная диагностика с АЛА проведена у 24 больных раком слизистой оболочки полости рта, находившихся на стационарном лечении в НИИКО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, при этом у 13 больных отмечался первичный, а у 10 больных - рецидивный рак. У одного больного был первично-множественный метахронный рак. Первично-множественный синхронный рак слизистой оболочки полости рта выявлен в результате ФД у 1 больной. Среди больных было 7 женщин в возрасте от 17 до 55 лет и 17 мужчин в возрасте от 47 до 73 лет. При морфологическом (цитологическом и/или гистологическом исследовании) у 22 пациентов был диагностирован плоскоклеточный рак (в 6 случаях плоскоклеточный рак с ороговением, в 15 случаях - плоскоклеточный рак без ороговения, в 1 случае – низкодифференцированный плоскоклеточный рак), у одной пациентки – цилиндрома, у 1 пациентки – аденокистозный рак. У 6 больных процесс локализовался на слизистой языка, у 5 – на слизистой дна полости рта, у 5 человек – на слизистой оболочке мягкого и твердого неба, у 8 человек на слизистой оболочке щеки, ретромолярного пространства. Предшествующее лечение было проведено у 18 больных и включало в себя химиотерапию (7 человек), лучевую терапию (9 человек), хирургическое и комбинированное лечение (2 человека), лазерные деструкции (2 человека), криодеструкцию (1 человек). В качестве источника излучения, возбуждающего флюоресценцию протопорфирина IX в тканях, использовались источники оптического излучения с длиной волны в диапазоне от 400 до 440 нм с получением двухмерного флюоресцентного изображения, флюоресцентно-спектроскопическая установка ЛЭСА-6 для регистрации спектров интенсивности флюоресценции и определения флюоресцентной контрастности на границе “опухоль/норма” - гелий-неоновый лазер, 633 нм, светодиодное видеофлюоресцентное устройство УФФ 630-675-01-Биоспек. Использовались торцевые волоконно-оптические катетеры для ФД. АЛА в виде раствора в дозе 20-30 мг/кг веса больного, приготовленного непосредственно перед приемом, вводился перорально. 21 пациенту препарат вводился в дозе 20 мг/кг, 3 пациентам - в дозе 30 мг/кг веса. При ФД через 4 ч после приема АС у всех 24 больных раком слизистой оболочки полости рта наблюдалась флюоресценция всех визуально определяемых очагов. Визуализация опухоли получена у всех больных, контрастность колебалась в пределах 2-4 раза. Выраженное повышение интенсивности флюоресценции отмечалось в зонах эрозий и изъязвленных поверхностей. Флюоресценция у 8 больных раком слизистой оболочки полости рта (33,3% от общего числа больных) совпадала с клинически определяемыми (визуально и пальпаторно) границами опухоли, а у 16 больных (66,6%) зона флюоресценции превышала видимые границы на величину от 0,3-0,5 см до 4 см. Зона флюоресценции превышала видимые границы у всех больных в случаях язвенного или инфильтративного характера роста. Дополнительные очаги флюоресценции (общее количество их - 5) были выявлены у 3 больных (12,5%), при этом в 4 случаях (80%) морфологически верифицирована опухоль, в одной из зон флюоресценции при цитологическом исследовании выявлен гиперкератоз слизистой. Результаты показывают, что выполнение ФД с АЛА позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью определять границы распространения процесса и выявлять у больных субклинические очаги.
ФДТ и ФД с ФС проведена у 29 больных: у 16 пациентов был рак нижней губы T1-3N0M0 (плоскоклеточный рак), у 13 - рецидив рака ротоглотки, слизистой оболочки полости рта, языка после химиолучевого, комбинированного лечения (плоскоклеточный рак). У 3 больных с рецидивами рака ротоглотки и языка проводились повторные курсы ФДТ с интервалом 2-4 месяца. Фотосенсибилизатор вводился внутривенно капельно в дозе 0,5 мг/кг, в качестве источника света для ФДТ использовался полупроводниковый лазер, длина волны 672 нм, мощность 1,5 Вт (ЗАО «Биоспек»). Волоконно-оптические катетеры, разработанные и использованные для ФДТ и ФД, имели разную конструкцию дистального конца: торцевые, с микролинзой, с цилиндричекими и полуцилиндрическими диффузорами различной длины. За время исследования были разработаны методики поверхностного облучения и режимы фракционирования световой дозы. Использование фракционирования облучения позволяет подвести более высокие световые дозы к зоне облучения, не вызывая значительного повреждения здоровых тканей, попадающих в поля облучения. Доза лазерного облучения за один сеанс - не менее 100 Дж/см² при плотности мощности 120-300 мВт/см². При проведении лечения учитывалось накопление препарата в опухоли с помощью ФД. Терапевтическое лазерное облучение производилось через 24 ч (1 сеанс) после введения препарата при достижении оптимального контрастирования опухоли относительно окружающих тканей по данным ФД. У всех больных проводился повторные сеансы облучения с интервалом 24-72 ч, количество сеансов 2-5, общая световая доза до 500 Дж/см². При отсутствии полной регрессии опухоли после ФДТ в дальнейшем выполнялись хирургические вмешательства, криодеструкции.
При спектроскопии у больных было отмечено терапевтическое накопление препарата, превышающее его содержание в коже и слизистой в 1,5-3 раза. При наличии крупных новообразований более 1 см в диаметре отмечалась существенная неоднородность распределения препарата в опухоли. При проведении сеансов ФДТ у больных раком нижней губы наблюдались болевые ощущения различной степени выраженности от чувства жжения до резких болей в зоне облучения, что привело к необходимости использования различных видов анестезии. Болевые ощущения при ФДТ у больных с локализацией процесса на слизистой оболочке полости рта гораздо менее интенсивны и не требуют дополнительной анестезии.
В результате ФДТ полная регрессия опухоли была отмечена у 17 больных (58,6%), частичная регрессия - у 12 больных (41,4%) через 2 месяца. Большее количество полных регрессий было отмечено у больных раком нижней губы (75%), у больных с рецидивами рака слизистой оболочки полости рта – 38,5%. Во всех случаях у больных раком нижней губы был отмечен хороший косметический эффект лечения, не наблюдалось формирования рубцов и изменения пигментации кожи в зоне ФДТ. Специфичным побочным действием ФС является длительное повышение чувствительности кожи к прямому солнечному свету, приводящее к необходимости соблюдения ограниченного светового режима. Прием высоких доз антиоксидантов по разработанным программам позволило скорректировать фототоксическое действие ФС и существенно уменьшить количество осложнений у больных при проведении ФДТ.
Таким образом, применение современных инструментальных методов лечения и диагностики рака слизистой оболочки полости рта, таких как криодеструкция и ФДТ, позволяет провести лечение с высокой эффективностью и хорошими функциональными и косметическими результатами.
