МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА: ДОСТИЖЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ XX-XXI ВЕКОВ
О.М. Вотякова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Множественная миелома - это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей. Множественная миелома (ММ) составляет 1% от всех онкологических заболеваний и немногим более 10% среди всех гемобластозов.
До середины прошлого века не было лекарственных средств, эффективных при миеломе. До появления алкилирующих агентов средняя продолжительность жизни больных ММ составляла от момента первых симптомов 17 мес., а от начала лечения – 7 мес.
Выдающимся событием в лечении ММ стал синтез и испытание в 1953 г. в России сарколизина и в том же году в Англии его левовращающего изомера, названного мелфаланом (алкераном). Первое сообщение об успешном применении сарколизина у нескольких больных миеломой было сделано группой сотрудников Российского онкологического центра в 1958 г. В 1962 г. D. Bergsagel с соавт. сообщили, что мелфалан может вызывать ремиссии у трети больных ММ. Сочетание мелфалана с преднизолоном, предложенное R. Alexanian в 1969 г., позволило улучшить результаты лечения ММ. Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном (MP) на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией ММ. Непосредственная эффективность МР терапии составляет 50-60%, медиана длительности сохранения ответа – приблизительно 2 года, медиана выживаемости - 3-3,5 года. При проведении МР терапии 5-10% больных могли пережить 10-летний срок от начала лечения.
Только в последние годы, когда преимущество высокодозного лечения с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) перед использованием химиотерапии в стандартных дозах стало очевидным, показания для проведения МР терапии изменились. В настоящее время схему МР в качестве терапии первой линии рекомендуют пожилым больным ММ, которым высокодозное лечение не может быть выполнено.
Спустя 50 лет после синтеза мелфалана этот препарат остается одним из основных цитостатических средств лечения ММ, теперь уже при проведении высокодозного лечения на этапе кондиционирования.
Вторым важным событием в лечении ММ в середине прошлого века стало создание циклофосфана, второго эффективного для лечения ММ алкилирующего препарата. Первое сообщение об успешном использовании циклофосфана при ММ было сделано D. Korst в 1964 г. По своей эффективности циклофосфан не уступает мелфалану и поэтому на протяжении нескольких десятилетий используется для лечения миеломы. В связи с тем, что циклофосфан менее миелотоксичен, чем мелфалан его чаще применяют у больных ММ с лейко-и тромбоцитопениями.
Для лечения первичных больных в последнее время сочетание циклофосфана с преднизолоном рекомендуют в тех случаях, когда не планируется высокодозное лечение, особенно пожилым больным с цитопениями. Высокие дозы циклофосфана используют для преодоления лекарственной резистентности после полихимиотерапии (ПХТ) по схеме VAD, а также для мобилизации и сбора ГСК при проведении высокодозной химиотерапии.
С начала 70-х годов были начаты исследования по оценке эффективности многокомпонентной химиотерапии. Предполагалось, что использование комбинированной химиотерапии позволит преодолеть первичную резистентность, повысить непосредственную эффективность и существенно увеличить выживаемость больных ММ. Различные программы химиотерапии включали эффективные при миеломе алкилирурющие препараты (алкеран, циклофосфан, препараты нирозомочевины), антрациклины, винкристин, глюкокортикоиды. Непосредственная эффективность ПХТ оказалась выше режима МР и составила 60-70%. Однако ПХТ, к сожалению, не улучшила выживаемость больных.
Значительные успехи в лечении ММ, достигнутые за последние 15 лет, связаны с разработкой и внедрением в клиническую практику принципиально нового метода лечения – высокодозной терапии с последующей трансплантацией аутологичных ГКС. Исследования, проводимые с середины 80-х годов, свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности использования высоких доз мелфалана (140 мг/м2 или 200 мг/м2) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови или костного мозга. Использование высокодозной химиотерапии мелфаланом позволяет получить полные ремиссии у 24-75% первичных больных ММ, токсическая смертность при этом не превышает 5%.
Преимущество высокодозной химиотерапии мелфаланом с трансплантацией аутологичных ГСК перед стандартной ПХТ (VMCP/VBAP) было показано французской группой ученых в рандомизированном исследовании IFM90. При высокодозной химиотерапии частота достижения полных и истинных полных ремиссий была значительно выше (38%), чем при использовании стандартной ПХТ (14%). Длительное наблюдение за больными показало, что высокодозное лечение улучшает и отдаленные результаты. 7-летняя общая выживаемость оказалась выше (43% против 25%) при высокодозной терапии, как и медиана выживаемости (57 мес. против 44 мес.). Высокодозное лечение улучшило и бессобытийную выживаемость. 7-летняя бессобытийная выживаемость составила 16% после высокодозного лечения против 8% в контрольной группе, а медиана бессобытийной выживаемости - 28 мес. по сравнению с 18 мес. соответственно.
В трех крупных исследованиях, где проводилось сравнение результатов высокодозной и стандартной (исторический контроль) химиотерапии, было подтверждено, что высокодозное лечение с аутотрансплантацией ГСК улучшает отдаленные результаты, увеличивает медиану общей выживаемости на 14 мес. и более.
Современные подходы в лечении ММ предполагают раннее использование высокодозной химиотерапии мелфаланом с последующей аутотрансплантацией периферических ГСК. Высокодозную химиотерапию обычно рекомендуют для лечения первичных больных моложе 60-65 лет. При планировании высокодозного лечения индукционный этап начинается с проведения 3-4 курсов ПХТ по схеме VAD. Затем проводится мобилизация и сбор периферических ГСК. Это осуществляется путем внутривенного введения циклофосфана в дозе 4-6 г/м2 с последующим назначением колониестимулирующих факторов (гранулоцитарного или гранулоцитарно-макрофагального). После сбора CD34+ клеток методом повторных цитаферезов осуществляется собственно этап высокодозного лечения.
Другой подход, позволивший увеличить частоту полных ремиссий при ММ, заключается в проведении повторных курсов высокодозной химиотерапии с трансплантацией ГСК после каждого курса химиотерапии (тандемная трансплантация).
В рандомизированном исследовании IFM94, проведенном во Франции, было установлено, что повторная высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией ГСК после каждого курса лечения улучшает отдаленные результаты лечения. 7-летняя общая выживаемость составила после первой высокодозной химиотерапии 21% и 42% после повторного курса с тандемной трансплантацией. 7-летняя бессобытийная выживаемость также была вдвое выше после повторной высокодозной химиотерапии (20% против 10%).
Исследования по сравнительному изучению эффективности повторной высокодозной терапии с аутотрансплантацией ГСК и стандартной химиотерапии (исторический контроль) проведены исследовательской группой из Арканзаса. Полученные результаты показали, что независимо от прогностических факторов общая выживаемость больных ММ после повторной химиотерапии с тандемной трансплантацией ГСК значительно выше, чем при использовании химиотерапии в стандартных дозах.
При двойной высокодозной терапии с аутотрансплантацией ГСК медиана общей выживаемости после 9 лет наблюдения в группе больных с благоприятным прогнозом не достигнута и составила 4,8 года в группе больных с неблагоприятными прогностическими признаками. При использовании стандартной химиотерапии медиана общей выживаемости составила 3,6 года.
В настоящее время роль высокодозной химиотерапии с двойной или тандемной трансплантацией ГСК при ММ однозначно не определена. Одни авторы рекомендуют использование этого метода лечения у первичных больных ММ с интервалом между курсами высокодозного лечения 3-6 мес. По мнению других исследователей, вторую высокодозную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией ГСК следует проводить больным с хорошим ответом первую высокодозную химиотерапию в том случае, когда рецидив наступил через 2 года и более. Однако сбор стволовых ГСК рекомендуется выполнять у всех больных ММ, которым планируется высокодозное лечение, для двух трансплантаций, если это возможно.
Высокодозное лечение при ММ все же не предотвращает развитие рецидивов. С целью контроля минимальной остаточной болезни для поддержания ремиссии после высокодозной терапии назначается α-интерферон. Cunningham D. и соавт. показали, что назначение α-интерферона в дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю удлиняет медиану безрецидивной выживаемости до 42 мес. по сравнению с 27 мес. в контрольной группе без лечения. Bjorkstrand B. с соавт. в ретроспективном анализе показали, что назначение α-интерферона после высокодозной терапии увеличивает не только безрецидивную выживаемость на 9 мес., но и почти на 2,5 года общую выживаемость.
В последние годы разрабатываются принципиально новые подходы к контролю резидуальной опухоли. Проводятся исследования по оценке эффективности специальных вакцин (идиотипических или ДНК-вакцин) или дендритических клеток, представляющих идиотип определенного миеломного белка, усиливающих иммунный противоопухолевый ответ собственных Т-лимфоцитов.
С 1983 г. для лечения ММ применяется высокодозная химиотерапия с аллогенной трансплантацией костного мозга (ТКМ). 20-летний мировой опыт применения высокодозной химиотерапии с аллогенной ТКМ свидетельствует о высокой эффективности метода, позволяющего получить полную ремиссию у 30-60% больных ММ. Следует обратить внимание на то, что при этом у половины больных с полной ремиссией доказана молекулярная ремиссия. При аутологичной трансплантации костного мозга молекулярные ремиссии являются большой редкостью. При выполнении аллогенной ТКМ в начальной стадии ММ у одной трети пациентов, достигших полной ремиссии, отсутствуют признаки прогрессирования болезни после 6 лет наблюдения. Вследствие противоопухолевого эффекта трансплантата возможно аллогенная ТКМ может быть поистине излечивающей терапией при ММ. Однако возможности выполнения аллогенной ТКМ ограничены, она выполняется только пациентам моложе 50 лет, имеющим HLA идентичного сиблинга. Реально ее удается произвести лишь у 5-10% больных миеломой. Смертность остается очень высокой (20-30%) и связана, главным образом, с инфекционными осложнениями и развитием болезни «трансплантат против хозяина».
В последнее десятилетие прошлого века удалось достичь значительных успехов в фундаментальных исследованиях, посвященных биологии множественной миеломы. Благодаря этим исследованиям на рубеже XX-XXI веков появились новые эффективные при миеломе лекарственные препараты. Целый ряд лекарственных препаратов разработан на основе воздействия на целенаправленные механизмы, посредством которых регулируется рост миеломных клеток и их апоптотическая смерть, состояние микроокружения костного мозга, межклеточная передача сигналов в миеломные клетки.
К наиболее перспективным лекарственным препаратам, проходящим клинические испытания при ММ, относятся талидомид, велькаде (бортезомид) и тризенокс.
Талидомид был разработан в начале 50-х годов прошлого века как седативное средство; в 1961 г. препарат был запрещен для клинического использования из-за выраженного тератогенного действия. Singhal S. с соавт. в 1999 г. впервые опубликовали данные об эффективности талидомида у рефрактерных больных ММ. К настоящему времени проведены несколько клинических исследований II фазы, подтвердивших высокую эффективность талидомида у больных рефрактерной миеломой и при развитии рецидивов. Установлено, что препарат может вызывать частичную ремиссию приблизительно у трети больных. Время достижения ответа короткое и составляет приблизительно 2 мес. Медиана выживаемости - не менее 1 года. Дозы талидомида, использованные во II фазе исследований, были в пределах от 200 до 800 мг. В большинстве исследований эффект наступал при назначении дозы в пределах 400 мг.
В исследованиях in vitro был показан синергизм дексаметазона и талидомида. В нескольких Европейских исследованиях подтверждена эффективность сочетания талидомида с дексаметазоном. Было показано, что добавление дексаметазона к талидомиду увеличивает эффективность на 20%. Снижение уровня парапротеиана на 50% и более отмечено у половины больных рефрактерной миеломой или при рецидиве. При этом медиана общей выживаемости составила 27 мес., а медиана безрецидивной выживаемости - 12мес.
В настоящее время проводятся исследования по оценке эффективности комбинаций талидомида и дексаметазона с различными химиопрепаратами. Согласно опубликованным данным, сочетания талидомида и дексаметазона с цитостатическими препаратами являются высокоэффективными программами лечения больных с рефрактерным течением болезни или при развитии рецидивов. Частота достижения частичных ремиссий составляет приблизительно 60%, а медиана общей выживаемости - 18 мес.
В последние годы опубликованы результаты применения талидомида с дексаметазоном у первичных больных ММ. Было показано, что комбинация талидомида с дексаметазоном эффективна у 60-70% первичных больных. Отсутствие миелосупрессивного воздействия талидомида позволило быстро и эффективно при использовании только гранулоцитарного колониестимулирующего фактора провести сбор аутологичных ГКС.
Из побочных эффектов талидомида следует отметить сонливость, нейротоксичность, отеки, запоры, слабость, головокружения, тромбозы глубоких вен.
Механизм действия талидомида при ММ до конца не ясен. Известно, что этот препарат оказывает антиангиогенное действие, снижая продукцию фактора роста сосудистого эндотелия VEGF и основного фактора роста фибробластов bFGF, стимулирующих неоваскуляризацию костного мозга. Талидомид непосредственно ингибирует рост и выживаемость миеломных клеток, ингибирует секрецию IL-6, IL-10 и TNF-?, снижает экспрессию молекул адгезии миеломными клетками и клетками стромы костного мозга, индуцирует апоптоз миеломных клеток.
Велькаде (бортезомид, PS-341) является вторым перспективным препаратом для лечения ММ. Велькаде относится к ингибиторам протеосом. Протеосомы представляют собой комплекс ферментов, регулирующих деградацию внутриклеточных белков, вовлеченных в различные клеточные процессы: контроль клеточного цикла, выживаемость клеток, опухолевый рост, ангиогенез, экспрессия молекул адгезии, продукция цитокинов, прежде всего ИЛ-6. Velcade связывается с протеосомами и ингибирует их функцию, прерывает различные пути, которые ведут к росту и пролиферации миеломных клеток и вызывает их апоптотическую гибель.
Во II фазе клинических испытаний Velcade у больных с рецидивами и рефрактерной ММ показана эффективность препарата. У 35% больных получены объективные эффекты (минимальный эффект + полная ремиссия + частичная ремиссия) и у 59% больных достигнута стабилизация. В исследование включены 202 больных, в среднем получивших 6 программ химиотерапии. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12 мес., медиана общей выживаемости - 16 мес. по сравнению с историческим контролем в аналогичной группе 6-9 мес. Переносимость препарата была удовлетворительной. Наиболее частыми побочными эффектами были утомляемость, тошнота, диарея, тромбоцитопения, периферическая нейропатия, запоры, лихорадка, рвота.
Тризенокс (триоксид мышьяка) - противоопухолевое средство с уникальным механизмом действия. Тризенокс ингибирует ангиогенез, активирует клетки киллеры, вызывает апоптоз миеломных клеток. Апоптотический эффект тризенокса, как было показано в исследованиях in vitro, может быть усилен при добавлении аскорбиновой кислоты.
В I фазе клинических испытаний при использовании триоксида мышьяка у больных, резистентных к химиотерапии, а также с рецидивами объективный ответ был получен в 30% случаев, стабилизация болезни - у 14-68% больных. Лечение переносилось удовлетворительно, основными проявлениями токсичности были лейкопения и нейтропения. Сочетание триоксида мышьяка с аскорбиновой кислотой повысило эффективность до 48%, у 38% больных получена стабилизация.
Несмотря на успехи, достигнутые в лечении ММ, заболевание в настоящее время остается неизлечимым. В связи с этим важным является улучшение качества жизни больных и, прежде всего, профилактика и лечение костных осложнений. Значительные успехи в лечении костных осложнений при миеломе достигнуты благодаря синтезу и внедрению в широкую практику бисфосфонатов, обладающих способностью подавлять костную резорбцию, индуцированную опухолью. В рандомизированных исследованиях показано, что использование бисфосфонатов для внутривенного введения - аредиа и зометы - уменьшает интенсивность костных болей, снижает частоту развития переломов костей, гиперкальциемии. С учетом этих данных бисфосфонаты следует назначать всем больным ММ, имеющим поражение костей.
Таким образом, с середины прошлого века в лечении ММ удалось достичь значительных успехов благодаря синтезу алкилирующих препаратов, новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств, бисфосфонатов, внедрению в клиническую практику высокодозной терапии с трансплантацией аутологичных ГСК.
