ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ
НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЯИЧНИКОВ I СТАДИИ
Е.Г. Новикова, Е.А. Ронина, И.А. Корнеева, Ю.И. Логвинов
МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва
Несмотря на углубление наших знаний о морфологии, патогенезе, особенностях течения неопластического процесса при злокачественных опухолях яичников единой концепции в ведении этого сложного контингента больных не существует и в настоящее время.. Известно, что при неоплазиях гонад органосохраняющие операции впервые были использованы у пациенток именно с неэпителиальными опухолями. В настоящее время формируются новые подходы к так называемым "щадящим" операциям у этой категории больных. В литературных обзорах последних лет появились данные о сохранении матки при двухстороннем удалении придатков у пациенток с неэпителиальными опухолями Ib и Iс стадий. Дискутируется вопрос о целесообразности повторных операций в объеме резекции контралатерального яичника и большого сальника у больных, перенесших первоначально одностороннее удаление придатков. В некоторых клиниках мира при определенных морфологических формах неэпителиальных опухолей яичников отказываются от резекции большого сальника. Таким образом, дискуссия по поводу объемов хирургического вмешательства и целесообразности дополнительных методов воздействия продолжается.
В основу наших исследований положен анализ клинико-морфологических данных, касающихся результатов лечения 92 больных злокачественными неэпителиальными опухолями яичников Iа и Ic стадий, находившихся под наблюдением в Московском Научно-исследовательском Онкологическом институте им.. П.А. Герцена с 1980 по 2002 гг. Возрастной интервал наблюдавшихся больных составил от 13 до 51 года, из них до 30 лет было 72 человека (78,3%). Средний возраст - 23,3 года.
Большинству больных оперативное вмешательство, часто неадекватное, было выполнено по месту жительства. Затем эти пациентки были направлены на консультацию в МНИОИ им. П.А. Герцена, и последующее лечение и наблюдение осуществлялось в институте. В каждом конкретном случае имелось подробное описание хода хирургического вмешательства и данных ревизии органов брюшной полости. Гистологические препараты удаленных опухолей были пересмотрены в отделении патоморфологии МНИОИ им. П.А. Герцена (руководитель - член-корр. РАМН, проф. Г.А. Франк). При анализе материала использована Международная гистологическая классификация опухолей яичников (ВОЗ, 1996 г).
В анализируемой группе преобладали пациентки с герминогенными новообразованиями - 55 (59,7%) человек, из них: с дисгерминомами -38, с опухолью эндодермального синуса - 11, с незрелой тератомой -6 пациенток. Реже органосохраняющее лечение проводилось при опухолях стромы полового тяжа - 37 (40,2%) больных, из них: при гранулезоклеточных неоплазиях - 27 случаев, при андробластомах - 10.
У 62 (67,4%) пациенток констатирована Iа стадия процесса, 30 (32,6%) человек - Iс стадия процесса.. Больные с Ib стадией в исследование не включались.
Характеризуя особенности клинических проявлений неопластического процесса, следует отметить, что у 25 (27,1%) пациенток они имели характер острого болевого приступа, обусловившего картину "острого живота". Такое течение процесса было связано с нарушением капсулы опухоли (11 случаев), перекрутом ножки новообразования (10 случаев), сочетанием этих осложнений (2 случая), некрозом и кровоизлиянием в опухоли (2 случая). Наиболее часто (18 наблюдений - 72%) подобная ситуация констатирована у пациенток с герминогенными опухолями. Нарушения менструального цикла в виде аменореи или ациклических кровянистых выделений зафиксированы у 45 (48,9%) больных, у большинства из них (30 случаев - 66,7%) новообразование имело строение опухоли стромы полового тяжа.
На первом этапе лечения всем 92 пациенткам предпринято хирургическое вмешательство, которое в большинстве случаев (94,6%) произведено по месту жительства, в неспециализированном стационаре и нередко по экстренным показаниям. Все это и определило различные объемы оперативных пособий. В 55 (59,8%) случаях проводилось одностороннее удаление придатков матки. Одностороннее удаление придатков и клиновидная резекция контралатерального яичника произведены у 18 (19,6%) больных. В 6 (6,5%) наблюдениях вышеназванный объем оперативного вмешательства был дополнен резекцией или экстирпацией большого сальника. Двум (2,2%) пациенткам произведено одностороннее удаление пораженных придатков и резекция большого сальника. Резекция опухолево измененного яичника (в пределах здоровых тканей, как следует из протоколов операций) осуществлено у 11 (11,9%) пациенток. В 8 из11 случаев при вылущивании опухоли произошло нарушение целостности капсулы новообразования, что по сути является отягчающим прогноз заболевания фактором и требует констатации Iс стадии неопластического процесса. Таким образом, операции "классического" органосохраняющего объема, а именно, удаление пораженных придатков, резекция контралатерального яичника и большого сальника выполнены только в 6,5% случаев.
Во всех 11 случаях хирургическое вмешательство в объеме резекции опухолево измененного яичника было расценено как нерадикальное. Поэтому в интервале от 15 до 45 дней (в зависимости от сроков обращения женщин в МНИОИ) 10 из 11 пациенткам была предложена повторная операция, от которой 2 больные категорически отказались. Остальным 8 пациенткам произведено удаление остатков пораженного яичника, маточной трубы, клиновидная резекция контралатеральной гонады и большого сальника. У 3 (37,5%) повторно оперированных больных в сохраненной после первой операции части пораженного яичника были выявлены остатки опухолевой ткани. 1 из11 больных обратилась в МНИОИ только через 5 мес. после резекции неоплазированного яичника, при обследовании был установлен продолженный рост опухоли, и пациентке произведена операция типичного для злокачественных опухолей яичников объема.
55 (59,8%) пациенткам произведено одностороннее удаление опухолево измененных придатков матки. Все вмешательства в этой группе больных были проведены по месту жительства в неспециализированных стационарах. На момент обращения в МНИОИ имелся подробный протокол оперативного вмешательства с описанием операционных находок и данными ревизии органов брюшной полости, большого сальника и контралатерального яичника. 8 (14,5%) пациенткам в сроки от 20 до 40 дней произведены повторные операции в объеме резекции оставленной гонады и резекции большого сальника. 16 (29,1%) больным в разные сроки после первого хирургического вмешательства выполнены диагностические лапароскопии. Только в одном случае констатировано прогрессирование процесса. 20 (36,4%) пациенткам отсроченно выполнены полостные операции типа second-look, у 15 из них по поводу подозрения на рецидив заболевания. У 5 из 15 ревизионная лапаротомия закончилась выполнением "экономной" операции, признаков опухолевого процесса зафиксировано не было. Остальным 10 женщинам в связи с констатацией прогрессирования заболевания осуществлены типичные для злокачественных опухолей яичников вмешательства в объеме надвлагалищной ампутации матки с сохраненными придатками и резекцией большого сальника.
Таким образом, оценка одностороннего удаления придатков как радикальной операции весьма условна. Всякое хирургическое вмешательство по поводу опухоли яичника должно проводиться с интраоперационной морфологической диагностикой. При выявлении во время срочного исследования злокачественной неэпителиальной опухоли Iа и Iс (по критерию нарушения целостности капсулы) стадии женщинам юного и репродуктивного возраста рекомендуется проведение органосохраняющей операции. При обращении в онкологическое учреждение пациентки, подвергшейся оперативному вмешательству в неспециализированном стационаре в объеме только удаления опухолево измененных придатков, вопрос о релапаротомии должен решаться строго индивидуально с учетом морфологической формы неоплазии, наличия неблагоприятных факторов прогноза и возможности длительного адекватного мониторинга.
Многообразие морфологических форм злокачественных опухолей яичников, определяющее особенности клинического течения, метастазирования, различную чувствительность к лекарственному и лучевому лечению, затрудняет возможность единообразного подхода к терапии этих опухолей. Поэтому важно индивидуализировать план лечебных мероприятий в соответствии с особенностями конкретной пациентки. Назначение дополнительных методов воздействия должно быть строго обоснованным.
Только хирургический метод лечения был использован у 39 (42,4%) больных.., из них в 32 (82,1%) случаях диагностирована Iа стадия заболевания. 7 (17,9%) пациенткам, которым Iс стадия процесса была поставлена из-за нарушения целостности капсулы опухоли во время оперативного вмешательства, химиотерапия не проводилась. Это объясняется тем, что новообразования имели строение высокодифференцированных опухолей стромы полового тяжа, характеризующихся низкой химиочувствительностью, а также большим интервалом после хирургического воздействия.. Цитостатическая терапия чаще исключалась из лечебного плана у пациенток с опухолями стромы полового тяжа - 26 (74,4%) наблюдений. Среди 55 больных с герминогенными новообразованиями, включенных в наше исследование, только в 13 (23,6%) наблюдениях лекарственный компонент не использовался., причем, во всех случаях диагностирована Iа стадия процесса. Таким образом, исключение цитостатического компонента предпринято у пациенток с потенциально менее злокачественными по морфологической структуре, высокодифференцированными опухолями и в большинстве случаев при отсутствии неблагоприятных прогностических факторов.
Остальным 53 (57,6%) из 92 больных было проведено комбинированное лечение. В классическом варианте под вышеназванным методом воздействия подразумевается сочетание операции и лучевого компонента, в нашем исследовании этот термин отражает комбинацию операции и химиотерапии. Основным критерием в назначении цитостатической терапии были морфологическая структура опухоли и наличие неблагоприятных прогностических факторов. Чаще лекарственный компонент был добавлен к хирургическому вмешательству у пациенток с герминогенными новообразованиями - 42 (79,2%) случая.. Химиотерапия проведена всем 11 пациенткам с опухолью эндодермального синуса, 4 (66,7%) из 6 больных с незрелой тератомой и 27 (71,1%) из 38 пациенток с дисгерминомой. Несмотря на то, что у 21 (77,8%) из 27 пациенток была Iа стадия процесса, показанием к лекарственному воздействию было наличие элементов анаплазии в опухоли (7 случаев), сочетание дисгерминомы и беременности больших сроков (3 случая), и в 11 наблюдениях размеры опухоли превышали 15 см. Показанием к химиотерапии у больных с опухолями стромы полового тяжа служила низкая степень дифференцировки неоплазии (5 случаев), нарушение целостности капсулы опухоли (4 случая) и сочетание онкологического процесса и беременности (2 случая).
При высоко злокачественных герминогенных неоплазиях чаще использовались схемы VAC (винкристин 2 мг, адриабластин 40-50мг/м2, циклофосфан 1,2 г/м2), PVB (цисплатин 100 мг/м2, винбластин 8 мг/м2, блеомицин 60 мг), при низкодифференцированных опухолях стромы полового тяжа - CAP (циклофосфан 400-500 мг/м2, адриабластин 40-50 мг/м2, цисплатин 100 мг/м2).
Как уже отмечалось выше, одним из показаний к проведению адъювантной химиотерапии было сочетание неопластического процесса и беременности. Подобная ситуация зафиксирована в 6 случаях., при этом у всех пациенток диагностирована Iа стадия процесса. Новообразования в 3 наблюдениях имели строение дисгерминомы, в 2 - гранулезоклеточной опухоли и в 1 - андробластомы. У 3 больных выявлено сочетание опухоли с доношенной беременностью. Во время планового кесарева сечения 2 пациенткам осуществлены удаление опухолево измененных придатков и резекция контралатерального яичника, морфологически обе неоплазии имели строение "чистой" дисгерминомы. В третьем случае произведена резекция опухолево измененного яичника, при морфологическом исследовании которого диагностирована высокодифференцированная гранулезоклеточная опухоль, и в интервале менее 1 мес. больной выполнена органосохраняющая операция.. В 1 случае пациентка оперирована по месту жительства во втором триместре беременности в объеме резекции опухолево измененного яичника, новообразование имело строение анаплазированной дисгерминомы. Учитывая нерадикальность хирургического вмешательства, степень дифференцировки и большие размеры опухоли, в МНИОИ больной выполнено малое кесарево сечение и органосохраняющая операция классического объема. У второй пациентки с диагностированной гранулезоклеточной опухолью оперативное вмешательство в объеме удаления придатков было выполнено во втором триместре беременности, однако, на следующий день беременность самопроизвольно прервалась. В случае с андробластомой удаление опухоли осуществлено после выскабливания полости матки по поводу неразвивающейся беременности в первом триместре. Всем пациенткам в послеоперационном периоде проведена адъювантная цитостатическая терапия по платиносодержащим схемам. Женщины живы без признаков рецидивирования опухолевого процесса. Сроки наблюдения от 4 до 15 лет. В последующем у них наступило 6 беременностей, в 2 случаях закончившихся срочными родами и в 4 - мед абортами. Такое благоприятное течение опухолевого процесса при сочетании его с беременностью, на наш взгляд, объясняется морфологическими характеристиками новообразований (высокая степень дифференцировки, прогностически хорошо протекающие формы), а также адекватным правильно проведенному стадированию комбинированным воздействием.
После окончания первичного лечения больные находились под динамическим наблюдением поликлиники МНИОИ. Мониторинг включал в себя гинекологический осмотр, ультразвуковое сканирование органов малого таза и брюшной полости, рентгенографию грудной клетки, в последние годы - исследование уровня маркеров опухолевого процесса. Наряду с давно существующими сравнительно низко специфичными маркерами (АФП, ХГЧ, эстрадиол) в последние годы для диагностики и наблюдения за пациентками с гранулезоклеточными опухолями в клинической практике стал использоваться ингибин В, обладающий, по данным литературы, 100% специфичностью.
Отдаленные результаты известны у 81 (88,1%) из 92 женщин. Остальные 11 пациенток выбыли из под наблюдения в сроки от 3 мес. до 8 лет. Только у 1 из 11 больных на момент последнего обращения отмечено прогрессирование заболевания. Умерли 9 (11,1%) из 81 прослеженного человека: 4 из 11 с опухолью эндодермального синуса, 4 из 36 с дисгерминомой, 1 из 27 с гранулезоклеточной опухолью. Большинство больных (77,8%) погибли в первые 3 года после окончания первичного лечения.
У 17 больных (18,5%) диагностированы рецидивы или прогрессирование процесса., причем у 15 - с герминогенными новообразованиями. Среди 11 больных с опухолью эндодермального синуса в 6 (54,5%) случаях на фоне проводимой цитостатической терапии констатировано прогрессирование процесса. Несмотря на активную противорецидивную терапию 4 пациентки погибли, 2 женщины живы в настоящее время без признаков заболевания..
Среди 38 больных с дисгерминомой рецидивы заболевания отмечены у 8 (21,1%) пациенток, основная часть их диагностирована в сроки до 1 года после окончания первичного лечения. Только у одной больной зафиксировано вовлечение в опухолевый процесс сохраненных во время первой операции придатков, в остальных случаях отмечено поражение регионарных лимфатических узлов, что является типичным для метастазирующей преимущественно лимфогенным путем дисгерминомы. Следует отметить, что прогрессирование заболевания констатировано только у 3 (11,1%) из 27 больных, подвергшихся комбинированному воздействию, в то время как при хирургическом лечении диагностировано 5 (45,5%) из 11 случаев. Данный факт свидетельствует о целесообразности проведения адъювантной цитостатической терапии у пациенток с дисгерминомой. Проводимое противорецидивное лечение оказалось эффективным у 4 из 8 больных, остальные 4 женщины погибли.
Среди 6 больных с тератомой прогрессирование процесса на фоне химиотерапии диагностировано в 1 случае (16,7%).Пациентке произведено оперативное вмешательство в объеме надвлагалищной ампутации матки, резекции большого сальника, удаления сохраненных ранее придатков и метастатических узлов по париетальной и висцеральной брюшине. При морфологическом исследовании яичника опухоли не обнаружено. В послеоперационном периоде проведены 6 курсов цитостатической терапии по противорецидивной схеме (PVB). Пациентка выбыла из под наблюдения через 2 года после окончания лечения без признаков прогрессирования процесса.
Опухоли стромы полового тяжа являются менее "агрессивными" по сравнению с герминогенными новообразованиями. Отмечено только 2 (5,4%) случая прогрессирования заболевания в сроки до 1 года после окончания специального лечения. У обеих пациенток диагностирована Iс стадия процесса. Противорецидивное лечение оказалось эффективным в 1 случае, пациентка жива по настоящее время.
Одним из основных показателей эффективности лечения является выживаемость больных. Среди пациенток с опухолью стромы полового тяжа показатель 1-годичной выживаемости составил 100%, 5-летней - 100%, 10-летней - 95%, при анализе безрецидивной выживаемости 1-годичная составила - 100%, 5-летняя - 96,7%, а 10-летняя - 94,7%. Более низкие цифры выживаемости отмечены у больных с герминогенными новообразованиями: 1-годичная выживаемость составила 98%, 5-летняя - 80,5%, 10-летняя - 79,5%, при анализе безрецидивной выживаемости получены следующие показатели: 71,4%, 65,6% и 61,5%, соответственно.
Эффективность лечения онкогинекологических больных определяется сегодня не только числом лет, прожитых после радикального лечения, но и качеством жизни. В результате использования органосохраняющего подхода обеспечивается не только надежное излечение пациенток, но и сохранение специфических функций женского организма.
Анализ репродуктивной функции проведен у 78 из 92 пациенток. Щадящий характер лечения позволил сохранить менструальную функцию у 73 (93,5%) женщин. Изменение менструального цикла наблюдалось в 19 (26,0%) случаях.
У излеченных пациенток выявлен высокий уровень фертильности - 65,6%, при этом у 48 женщин наступило 85 беременности, которые в 48 (56,5%) случаях закончились родами. Искусственный аборт был произведен 32 (37,6%) пациенткам, причем сравнительно часто (37,5%) показанием к нему был небольшой интервал времени, прошедший после лечения. Самопроизвольным выкидышем закончились 3 (3,5%) беременности. В 1 (1,2%) случае отмечена внематочная беременность; 1 (1,2%) беременность продолжается в настоящее время. Рецидивы возникли у 3 (6,25%) забеременевших пациенток, что значительно ниже (18,5%) аналогичного показателя во всей группе больных, перенесших органосохраняющее лечение. В 2 из 3 случаев беременность наступила в интервале менее 6 мес. после оперативного лечения по поводу новообразования гонад. Таким образом, беременность и роды, произошедшие в интервале от 2 лет после органосохраняющего лечения, не оказывают отрицательного влияния на течение онкологического процесса.
Итак, проведение органосохраняющего лечения не ухудшает показатели выживаемости у больных злокачественными опухолями яичников I cтадии. Этот тезис подтверждает сравнительная оценка показателей 1-, 5- и 10-летней выживаемости в группе пациенток после органосохраняющей и стандартной операций. В первой группе они составили 98,8%, 88,7% и 84,4%, а во второй - 93,3 %, 77,6% и 68,8% соответственно. Более высокие показатели выживаемости у больных после органосохраняющих операций можно объяснить строгим отбором пациенток для подобного вида лечения с учетом возраста, "агрессивности" опухоли, отсутствия неблагоприятных факторов прогноза.
В заключение необходимо еще раз отметить, что решение вопроса о проведении органосохраняющего лечения связано с серьезной ответственностью врача за здоровье пациентки и будущего потомства. Далеко не каждое лечебное учреждение может позволить себе осуществлять подобное воздействие. Это связано, прежде всего, с недостатком опыта, слабой технической оснащенностью, недостатком материальных средств, необходимостью длительного наблюдения за больной. Поэтому следует еще раз подчеркнуть, что органосохраняющее лечение должно проводиться только в специализированных стационарах, под контролем опытных онкогинекологов.
