МЕНЯЮЩАЯСЯ РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОГО И СИСТЕМНОГО ЛЕЧЕНИЯ
ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Семиглазов В.Ф.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
В настоящее время в клинической онкологии сложилась противоречивая ситуация, суть которой заключается в том, что хирурги и радиологи высказывают сомнения в существенной пользе адъювантной системной терапии при ранних стадиях рака молочной железы (РМЖ), в то время как химиотерапевты, базируясь на концепции B. Fisher о системном характере инвазивного РМЖ любого размера, полагают, что объем хирургического вмешательства и вообще интенсивность местного лечения не имеют существенного значения в конечном исходе заболевания, и лишь дополнительные системные лечебные воздействия в виде химиотерапии или гормонотерапии способны повлиять на естественный ход ("историю") заболевания, предотвратив у части больных фатальный его исход или, по крайней мере, отодвинуть на несколько месяцев или иногда лет его прогрессирование.
Такой диаметрально противоположный взгляд на биологическую сущность заболевания и, соответственно, лечебные подходы к нему вступает в противоречие с интересами больных РМЖ, судьба которых зависит от оптимального выбора лечения, адекватного конкретной клинической ситуации. Не случайно и в Европе и в Северной Америке периодически собираются комитеты экспертов (в Сан-Галлене [Швейцария], в Бетезде [США]) с целью выработки согласительных (consensus) рекомендаций по временным (на 2-3 года) стандартам лечения РМЖ. Однако и эти стандарты не лишены односторонности и не могут учесть всех индивидуальных черт заболевания. Сильной же стороной подобных стандартов является то, что они основаны, главным образом, на результатах крупных рандомизированных клинических испытаний, а именно они позволяют дать объективную оценку вклада локальной и системной терапии в излечение РМЖ.
Прежде всего, надо определиться, всегда ли инвазивный РМЖ является системным заболеванием. Если эти опухоли с самых начальных фаз инвазии являются системными, то всякая дискуссия о характере, объеме и интенсивности местного лечения теряет смысл. Признание системного характера РМЖ означает, что местное "хирургическое" воздействие, в сущности, должно низводиться к выполнению только биопсии первичного очага и сигнальных лимфатических узлов для получения информации об основных биологических характеристиках опухоли (гистологический тип, степень злокачественности, рецепторы стероидных гормонов, HER-2/neu статус, р53, состояние лимфатических узлов и т.д.), облегчающей индивидуальный выбор максимально эффективного системного лечения.
Хирургическое лечение оправдано, если существуют не только системные, но и локальные формы РМЖ. В этих случаях удаление опухоли до момента диссеминации означает излечение пациента. Прямых рандомизированных исследований по изучению вклада самогo хирургического лечения (по принципу "с операцией" против "без операции") естественно нет. Однако, согласно косвенным данным, легко определить, что отказ от хирургического лечения операбельных форм РМЖ почти всегда приводит к генерализации заболевания и гибели пациентов от отдаленных метастазов. Так по данным Mittra (2), касающимся заболеваемости и смертности от РМЖ в некоторых штатах Индии, в которых вообще не проводится хирургическое лечение, показатели заболеваемости практически равняются показателям смертности в соотношении 1:1. В то же время известно, что обычно эта пропорция выражается как 2:1 или 3:1, т.е. смертность от РМЖ в 2-3 раза уступает заболеваемости.
Если проанализировать результаты многочисленных клинических испытаний NSABP, проходивших на протяжении четверти века и возглавляемых B. Fisher (5, 6), автором гипотезы о скрытой ранней генерализации РМЖ, то легко заметить, что они в значительной мере опровергают взгляд о неизбежной системности РМЖ. Почти во всех проведенных в рамках NSABP испытаниях показатели 10- и 15-летней выживаемости в контрольных группах больных, подвергавшихся одному хирургическому лечению (без адъювантной химиотерапии или гормонотерапии), достигают 70-80%. Большая часть этих пациентов умирает в дальнейшем не от РМЖ, а от других наиболее распространенных причин. Кроме того, имеется полноценный многолетний материал Скандинавских канцер-регистров, охватывающих годы, когда вообще не проводилось системное адъювантное лечение РМЖ, в которых четко показана возможность излечения больных РМЖ после одного хирургического вмешательства. После 15-20 лет наблюдения большинство этих пациентов умирало не от РМЖ, а от других причин при отсутствии рецидива заболевания (2).
Одно из главных доказательств существования локальных форм РМЖ - влияние маммографического скрининга на уменьшение смертности населения от РМЖ. Благодаря маммографическому скринингу и раннему выявлению опухолей в регионах, где он широко практикуется, удалось снизить смертность от РМЖ на 30-50%. Группой EBCTCG (4) уже доказано, что системное адъювантное лечение (химиотерапия, тамоксифен) может привести к снижению смертности от заболевания на 18-20% (в относительном исчислении), т.е. на 2%-10% в абсолютном исчислении и притом среди популяции больных РМЖ, а не населения в целом. Следовательно, 20-30% снижение смертности населения от РМЖ в ряде стран (США, Англия, Швеция, Финляндия, Голландия) связано с проведением маммографического скрининга и своевременным (до системного распространения) выявлением первичной опухоли, удаляемой и зачастую излечиваемой только путем хирургического воздействия.
Именно поэтому хирургический метод, дополняемый в случае органосохраняющих операций лучевой терапией, остается основным лечебным воздействием, и от качества его проведения во многом зависит исход заболевания. Недавно проведенный в Оксфорде мета-анализ результатов лечения 20000 больных РМЖ с 20-летним периодом наблюдения убедительно показал (по крайней мере, для больных моложе 50 лет), что неадекватное местное лечение (без послеоперационной лучевой терапии) приводит не только к увеличению риска возникновения местно-регионарного рецидива на 60%, но и достоверному снижению выживаемости на 3-6% (3-9). И эта статистика касается больных РМЖ IIb-IIIa стадий (T2-3N1-2) с заведомо системным (по Fisher) заболеванием. Если же отдельно анализировать больных с клинически ранними стадиями РМЖ (I-IIa), подвергавшихся органосохраняющим операциям (свыше 4000 больных), то и здесь прослеживается аналогичная ситуация. Дополнительная интенсификация местного лечения с помощью послеоперационной лучевой терапии сокращает риск местного рецидива на 60% и улучшает 20-летнюю общую выживаемость на 3-6% (7, 9).
Отсюда следует, что неадекватное местно-регионарное лечение часто приводит к возникновению локально-регионарного рецидива заболевания (что, прежде всего, сказывается на качестве жизни пациента). Неадекватное локальное лечение фактически может переводить изначально локальное заболевание в системное со всеми вытекающими последствиями системного рецидива РМЖ.
Справедливости ради надо отметить, что сам B. Fisher, начиная с самых ранних экспериментальных работ 80-х годов и позже, уточняя свою гипотезу в условиях рандомизированных клинических испытаний, никогда не утверждал детерминированность системного характера инвазивного РМЖ. Диссеминация вообще свойственна инвазивным ракам любого органа. Применительно к РМЖ основной целью B. Fisher было опровержение механистической концепции W. Halsted о "центробежном" поэтапном распространении опухоли, которая была широко распространена в то время, а многими хирургами поддерживается и до сих пор. Fisher больше акцентировал внимание на угрозе раннего системного распространения РМЖ безотносительно размера опухоли (вплоть до микроинвазивных карцином). Согласно биологической концепции Fisher, между инвазивной опухолью молочной железы и организмом заболевшей может устанавливаться на какое-то время (иногда в течение нескольких лет) "равновесие", когда фактически системное заболевание длительно не прогрессирует до клинического проявления. Этим он, в сущности, объясняет возможность многолетней выживаемости больных РМЖ контрольных групп (не подвергавшихся адъювантному системному лечению) (6).
Не приходится сомневаться в том, что клинически ранние опухоли после, казалось бы, радикальных операций могут привести к гибели больных от отдаленных метастазов. Несомненно, существует потенциальная угроза скрытой диссеминации при любом инвазивном РМЖ. К счастью, она далеко не всегда реализуется. С точки зрения глубинных биологических свойств опухоли следовало бы учитывать и гетерогенность РМЖ, возможно даже, патогенетический полиморфизм, существование опухолей с полярно противоположными свойствами. Проведенное Моисеенко В.М. и М.Ф. Черномордиковой ретроспективное изучение ложноотрицательных маммограмм показало существование опухолей с периодом удвоения объема превышающим 900 дней, и опухолей с периодом удвоения менее 30 дней (1, 2). Первые могут существовать годами, не угрожая жизни больных, вторые же стремительно прогрессируют, рано метастазируют и протекают почти фатально. Существуют опухоли с наличием рецепторов к стероидным гормонам (ЭР+/ПР+) и относительно благоприятным клиническим течением, реагирующие на антиэстрогенную терапию, и рецептороотрицательные опухоли (ЭР-/ПР-), не чувствительные к эндокринотерапии, прогностически неблагоприятные. Последние, как правило, содержат рецепторы эпидермального фактора роста (EGFr), нередко характеризуются повышенной экспрессией гена HER-2/neu уже в фазе карциномы in situ, т.е. признаками, свидетельствующими об аутокринной регуляции опухолевого роста и абсолютной рефрактерности к любому виду эндокринотерапии. Патогенетический полиморфизм в значительной мере определяет отдаленные результаты как местного, так и системного лечения РМЖ. Однако до последнего времени не было достаточно надежных маркеров, определяющих особенности клинического течения ("естественной истории") заболевания. Информация о стероидных рецепторах, гене Р53, маркерах пролиферации (Ki67 и др.), EGF, HER-2/neu - важный шаг в поиске достоверных прогностических и предсказывающих биологических маркеров, облегчающих планирование адекватного лечения РМЖ.
Весь перечень данных многочисленных клинических испытаний свидетельствует о том, что РМЖ далеко не всегда является системным заболеванием. Маммографический скрининг значительно повышает удельный вес локальных (несистемных) форм РМЖ. Неадекватное локальное лечение не только увеличивает риск местно-регионарного рецидива, ухудшая качество жизни пациентов, но и может подтолкнуть остаточную опухоль к диссеминации, т.е. переходу от локальной к системной форме РМЖ.
Таким образом, идеология выбора лечения РМЖ построена на философском противоречии. Хирург, выполняя оперативное вмешательство различного объема, исходит из представления о локальном характере заболевания. Вместе с тем после завершения местного лечения (операция и/или лучевая терапия) невозможно исключить существования скрытых отдаленных метастазов (т.е. системности процесса). Даже у больных РМЖ с опухолями менее 1 см в диаметре при 10-летнем сроке наблюдения после окончания лечения в 10% случаев возможен рецидив заболевания. Неопределенность критериев отсутствия скрытых микрометастазов опухоли толкает к проведению системного адъювантного лечения (химио- или гормонотерапии) практически у всех больных операбельным РМЖ, хотя у 30% леченных она неэффективна, а у 60% не нужна вовсе.
Мало признать существование частого скрытого системного характера РМЖ. Надо располагать надежными методами борьбы с этой системностью. К сожалению, клиническая онкология пока не располагает эффективными лекарственными средствами, позволяющими справиться с микрометастазами опухоли во всех случаях. Правда, тщательную проверку в течение последних 15 лет проходила в основном адъювантная химиотерапия по схеме CMF и, в меньшей степени, антрациклин-содержащая химиотерапия (FAC, AC, CAF). С помощью мета-анализа группой EВCTCG доказано, что проведение такого адъювантного лечения приводит к пропорциональному (относительному) сокращению рецидива заболевания на 25% и уменьшению смертности от РМЖ на 18-20%. Схемы химиотерапии, включающие антрациклины, по некоторым сообщениям имеют преимущества над схемой CMF (8). Однако, абсолютные отличия показателей выживаемости больных, получавших и не получавших химиотерапию, невелики: от 10% в пременопаузе до 2% в постменопаузе. Большие надежды связываются с введением в схемы адъювантного лечения таксанов (таксотер, таксол). Сейчас необходим мета-анализ всех клинических испытаний с участием таксанов (свыше 7000 пациентов) для того, чтобы определить те подгруппы больных, которые в наибольшей степени выигрывают от такого лечения (2, 8). В группе больных с HER-2/neu (+) опухолями начинаются широкие клинические испытания по изучению эффективности герцептина в качестве дополнения к адъювантной терапии таксанами (IBCSG, EORTC и др.) (8).
Более существенные успехи получены при гормонотерапии РМЖ, возможно потому, что природа гормонозависимых и гормоночувствительных опухолей молочной железы более понятна уже со времен Beatson, выполнившего первые успешные операции по удалению яичников у больных РМЖ свыше 100 лет назад.
Семь проспективных рандомизированных исследований, оценивающих целесообразность послеоперационной лучевой терапии после органосохраняющего лечения, не смогли выделить какую-либо подгруппу больных, у которых можно было бы отказаться от лучевого лечения без угрозы рецидива заболевания (Vicini, 2002). В двух испытаниях, оценивающих замену лучевой терапии тамоксифеном, получены негативные результаты (9).
"Местное" лечение РМЖ (хирургическое и лучевое) продолжает развиваться и совершенствоваться в направлении органосохраняющего лечения. Проведение неоадъювантной химиотерапии или гормонотерапии расширяет возможности органосохраняющего лечения, однако при выполнении неадекватной резекции увеличивается угроза локальных рецидивов. Биопсия сигнальных (sentinel) лимфатических узлов постепенно вытесняет подмышечную диссекцию как стандартную процедуру стадирования РМЖ. Однако остается много вопросов в отношении отдаленных последствий столь ограниченной биопсии, способности хирургов освоить точность выполнения процедуры. Наибольшие дебаты вызывает вопрос, необходима ли полная подмышечная диссекция при наличии микрометастазов в сигнальном лимфоузле и как сказывается это на выживаемости (7). В исследовании Guys Hospital (7-9) неадекватная подмышечная диссекция приводила к ухудшению выживаемости.
В исследовании Quiet (9) было показано, что больные РМЖ с метастазами менее чем в 4 лимфоузлах, подвергавшиеся одному хирургическому лечению (без системной терапии), характеризовались высокой 20-летней выживаемостью (более 70%). Эти данные свидетельствуют о том, что далеко не у всех больных даже с наличием регионарных метастазов имеется "системное" (по Fisher) заболевание. В трех крупных рандомизированных исследованиях показано явное увеличение выживаемости у больных с метастазами в лимфатические узлы при условии проведения послеоперационной лучевой терапии (2, 7, 9).
Хотя исследование NSABP-B04, возглавлявшееся Fisher (4), часто цитируется как доказательство того, что подмышечная диссекция не имеет терапевтической ценности, по мнению M. Morrow (7), имеется много причин для пересмотра этого вопроса. В исследовании было всего 714 больных в трех группах (с аксиллярной диссекцией, с облучением подмышечной зоны и группа наблюдения), что недостаточно для обнаружения 5-10% отличия выживаемости в сравниваемых лечебных группах.
Нехирургические методы локального лечения, такие как лазер, высокочастотный ультразвук, криохирургия, направленные на разрушение первичной опухоли, интенсивно изучаются в качестве альтернативы хирургической эксцизии (2, 7, 9).
Во времена Холстеда идеи органосохраняющей хирургии были бы бессмысленны и даже опасны в силу того, что большинство выявляемых тогда опухолей превышали 8 см в диаметре, что соответствует современной Ш стадии. Не случайно частота локальных рецидивов достигала в те времена 80%, если выполнялись операции, меньшие по объему, чем радикальная мастэктомия по Холстеду. Решительный поворот в сторону органосохраняющего лечения произошел благодаря, прежде всего, внедрению маммографического скрининга, а не пересмотру концепции Холстеда в пользу системной гипотезы Фишера, согласно которой в первоначальной интерпретации объем локального лечения вообще не имеет значения в конечном исходе заболевания. Надо отметить, что до сих пор во многих странах, включая Россию, выполняются как операции Холстеда и Пейти, так и органосохраняющие операции, т.е. весь диапазон хирургических вмешательств, определяемый структурой выявляемых стадий рака. Приходится констатировать, что в странах Западной Европы и Северной Америки с многолетней практикой скрининга и высокой частотой ранних (I-IIa) стадий, достигающей 70-80%, удельный вес органосохраняющего лечения относительно невелик (около 40%). Наоборот, в странах и центрах, не опирающихся на маммографический скрининг, соответственно, с низкой частотой ранних стадий РМЖ (около 20%) удельный вес органосохраняющих операции неоправданно велик. Последние часто выполняются без учета отягчающих прогностических признаков: мультицентричности, наличия экстенсивного внутрипротокового компонента (ЕIC), высокой морфологической степени злокачественности.
Вклад различных (локальных и системных) методов лечения в достижение длительного (15-летнего) излечения хорошо прослеживается в результатах мета-анализа Оксфордского университета, касающегося 20 тыс. больных РМЖ (4). Если больные подвергались только местному лечению (операция + лучевая терапия), то через 15 лет выживало около 6 тыс. из 10 тыс. леченных, т.е. 60%. Если после операции больные получали адъювантное системное лечение (химиотерапия CMF, FAC + тамоксифен при ЭР+ опухолях), около 7 тыс. (т.е. 70%) переживали 15 лет после операции, остальные погибали в основном от отдаленных метастазов. Иными словами адъювантное системное лечение по стандартам 1985-1998 г. было эффективным приблизительно у 10% больных в долгосрочном плане. Конечно, нельзя утверждать, что все 60% больных, подвергшихся одному локальному лечению, погибли бы за эти годы без хирургического вмешательства. Имеются уникальные данные Bloom и Richardson (цит. по Моисеенко В.М., 1998) свидетельствующие о том, что половина не леченных больных РМЖ III-IV стадий выживают 2,7 года после установления диагноза. Исходя из этих наблюдений, можно предположить, что 15-20% больных операбельными формами РМЖ могли бы дожить до 15-летней отметки и без операции. Но даже и при таком допуске удельный вес выживших через 15 лет благодаря хирургическому вмешательству не ниже 40%, что явно выше вклада системного адъювантного лечения (около 10%).
Мало признать частый системный характер РМЖ и необходимость применения кроме локального лечения каких-то системных лечебных мероприятий. Необходимо располагать эффективными лекарственными средствами и схемами химио- или гормонотерапии, использование которых приводило бы к уничтожению скрытых микроочагов рака. Этого пока нет. Сегодня в долгосрочном плане (через 10-15 лет после операции) от стандартного системного лечения выигрывают лишь 10% больных. Кажется это не так много, однако при пересчете на 1 млн. ежегодно заболевающих РМЖ в мире, это означает 10 тыс. спасенных благодаря химио-гормонотерапии жизней.
Список литературы:
1. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.//Спб. Грифон.-1997.-254 с.
2. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика)//- Алматы.-2001.-344 с.
3. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effect of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of the randomized trials// N.Engl.J.Med.-1998.-Vol.333.-P.1444-55.
4. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer// Lancet.-1998.-Vol.352.-930-942.
5. Fisher B., Anderson S., Redmond C, et al. Reanalysis and result after 12 years of follow up in a randomized clinical trial comparing mastectomy with lumpectomy. N/Engl.J.Med.-1995.-Vol.333.-1456-1461.
6. Fisher B., Dignam J., Tan-Chiu E, et al. Prognosis and treatment of patients with breast tumors of one centimeter or less and negative axillary lymph nodes.// J.Natl. Cancer Inst.-2001.-Vol.-93.-P.112-120.
7. Morrow M. Multidisciplinary management of primary breast cancer: update on surgical management//ASCO educational book.-2002.-P.304-308.
8. Piccart M., Goldhirsch A.,Gelber R. Controversies in adjuvant systemic therapy of breast cancer// ASCO educational book.-2002.-P.138-155.
9. Vicini F., Harris J. New/alternative treatment approaches in local management of patients with early breast cancer// ASCO educational book. 2002. -P.296-303.
