Материалы конгрессов и конференций

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НЕКОТОРЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ О СОВРЕМЕННОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ МИЕЛОБЛАСТНЫХ ЛЕКОЗОВ (ОМЛ)

Е.Н. Паровичникова
ГНЦ РАМН, Москва

1. Программа 7+3 (цитарабин 100 мг/м² 2 раза в день 7 дней, даунорубицин 45 мг/м² 3 дня) не может более рассматриваться как золотой стандарт индукционной химиотерапии ОМЛ, особенно без интенсивной консолидации.

* - исследования, в которые включены больные старше 60 лет

Многие большие рандомизированные исследования (табл. 1) демонстрируют сравнительно невысокий процент достижения полных ремиссий при применении программы 7+3, при том, что современные работы в большинстве своем описывают уровень достижения ремиссий около 70-75%.

Существует лишь одно рандомизированное исследование, проведенное в России и сравнивающее эффективность даунорубицина в дозе 45 мг/м² и 60 мг/м² в программе 7+3 у больных ОМЛ моложе 60 лет. Постремиссионная терапия у больных в обеих группах была одинаковой. Процент достижения ремиссии 61,8% (45 мг/м²) и 64,6% (60 мг/м²) был идентичным, общая 5-летняя выживаемость составила 24% (45 мг/м²) и 14% (60 мг/м²) (р>0,5).

2. Высокие дозы цитарабина в индукции ремиссии позволяют не столько увеличить процент достижения ремиссии, сколько увеличить безрецидивную выживаемость пациентов (табл. 2).

Примечание: здесь и далее ПТ - поддерживающая терапия, ПР - полная ремиссия, РЛ- ранняя летальность, ОВ - общая выживаемость (5 лет), БрВ - безрецидивная выживаемость (5 лет); жирным шрифтом выделены статистически отличающиеся показатели (р<0,05)

Следует подчеркнуть, что ряд авторов указывают на большую токсичность программы с высокими дозами цитарабина при том, что радикальных изменений по общей выживаемости пациентов не получено. Наилучшие результаты получены при использовании, помимо высоких доз цитарабина, дополнительного препарата (вепезида) или принципа двойной индукции в сочетании с длительным поддерживающим лечением.

3. Современные исследования по ОМЛ, включающие многокомпонентные программы химиотерапии, опровергают ранее полученные доказательства о преимуществах идарубицина (табл. 3) и митоксантрона (табл. 4) перед даунорубицином в стандартной дозе (45 мг/м²).

* различия статистически значимы

Основным аргументом критики по представленным исследованиям была несопоставимость доз сравниваемых антрациклиновых антибиотиков, то есть доза даунорубицина 45 мг/м² не является эквивалентной 12 мг/м² идарубицина и новантрона.

Как уже отмечалось, современные исследования представлены многокомпонентной химиотерапией (кроме цитарабина и антрациклинов, в программы включался этопозид, многим пациентам выполнялась аутологичная или аллогенная трансплантация костного мозга, (ТКМ). И в данном контексте ни в одном из больших исследований не удалось получить доказательств большей эффективности идарубицина или митоксантрона. Все авторы лишь подчеркивают большую миелотоксичность идарубицина и митоксантрона, что затрудняет выполнение дальнейшего протокола (трансплантации костного мозга, например) (табл. 5).

Примечание: * звездочкой отмечены достоверные отличия, +заготовка - процент больных, у которых была выполнена успешная заготовка аутологичных стволовых гемопоэтических клеток или костного мозга; время до алло-ТКМ - промежуток времени от завершения курса интенсивной консолидации.

Аналогичные результаты получены в исследовании из Великобритании MRC-12, где сравнивалась эффективность даунорубицина в дозе 50 мг/м2 и митоксантрона 12 мг/м2: не обнаружены отличия ни по достижению ремиссии, ни по общей и безрецидивной выживаемости [7].

4. Необходимость использования в стандартных курсах химиотерапии вепезида однозначно не доказана. В исследовании из Австралии были получены статистически достоверные отличия по безрецидивной выживаемости, при одинаковой частоте достижения полной ремиссии и токсичности (табл. 6). Однако авторы подчеркивают, что у пациентов моложе 55 лет и безрецидивная (18% против 41%), и общая выживаемость (16% против 24%) статистически достоверно отличались при использовании вепезида [4].

В отличие от австралийского исследования, ученые из Великобритании не увидели отличий ни по одному из показателей (достижение полной ремиссии, выживаемости) при сравнении курсов DAT (даунорубицин, цитарабин, тиогуанин) и ADE (даунорубицин, цитарабин, этопозид) [13].

В исследовании Российской Группы по изучению лейкозов было продемонстрировано, что введение вепезида (5 дней 120 мг/м²) в качестве второго курса, выполняемого на 10 день перерыва после программы 7+3, не изменило частоты достигаемых ремиссий, но существенно увеличило продолжительность полной ремиссии (табл. 7) [21].

* -различия статистически значимы

Следует отметить, что отличия по безрецидивной выживаемости не были достигнуты лишь из-за высокой летальности в период ремиссии у больных, которым вводился вепезид: 22% против 12%.

5. Несомненным фактором, определяющим прогноз ОМЛ, является адекватная химиотерапия. Интенсификация лечения, а также накопление опыта по выхаживанию пациентов в период миелотоксического агранулоцитоза существенным образом изменили общие результаты терапии (табл. 8).

Адекватность химиотерапии ОМЛ состоит не только в ее интенсификации (использование высоких доз цитарабина, применение новых аналогов антрациклиновых антибиотиков, проведение прайминга (двойной индукции) и осуществлении аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток), но и в использовании "этиологических", специфичных для определенных вариантов ОМЛ лекарственных препаратов (например, ATRA при ОПЛ).

6. Независимым универсальным фактором прогноза при ОМЛ является возраст пациента. Особенно существенно различаются результаты терапии у больных в возрасте до и после 60 лет, причем, принципиальных изменений в плане улучшения выживаемости пожилых больных за последние годы не получено (табл. 9).

Хотелось бы подчеркнуть, что подавляющее большинство (60-70%) пожилых больных не включаются в клинические исследования, то есть ни о каких результатах лечения у них вообще говорить не приходится [7]. Даже в рамках уже идущих исследований процент больных зарегистрированных, но не рандомизированных составляет ~30% [23]. Поэтому однозначных рекомендаций, как лечить пожилых больных, нет. Особые проблемы возникают, когда больным более 80 лет. В этих случаях продолжает обсуждаться вопрос о необходимости химиотерапии вообще (табл. 10).

Примечание: # - приводятся цифры не безрецидивной выживаемости, а продолжительности полной ремиссии в течение 3 лет; зорубицин - доза 100 мг соответствует 50 мг даунорубицина; ^ - у больных, которым проводилась поддерживающая терапия малыми дозами цитарабина (14 дней 6 курсов), существенно выше безрецидивная выживаемость (14% против 5%);* - различия статистически значимы.

5. Фактором прогноза, наиболее четко характеризующим биологические свойства лейкоза, является цитогенетическая характеристика опухолевых клеток. В течение последних 20 лет было проведено большое число исследований, доказывающих принципиальную роль хромосомных аберраций. Были определены три группы "цитогенетического" прогноза: благоприятного, среднего, плохого (табл. 11).

Примечание: жирным шрифтом выделены хромосомные аномалии, по-разному оцениваемые в различных исследованиях; * - в одной из работ авторы указывают, что у пациентов с комплексными хромосомными аберрациями выживаемость была сопоставима с теми, у кого аномалии генотипа были отнесены к группе среднего прогноза [20], ^ - авторы выделяют еще 4-ю группу - с неизвестным кариотипом.

Очевидно, что до сих пор в различных исследованиях даются различные определения группам цитогенетического прогноза. Конечно, это может быть связано и с различиями в программах терапии (хотя во всех этих исследованиях она была очень интенсивной), и с небольшим числом пациентов с каждой конкретной аномалией. Тем не менее, несмотря на отличия, долгосрочные результаты больных в соответствующих цитогенетических группах во многом совпадают (табл. 12). И это тоже связано с тем, что очень небольшое число пациентов с той или иной хромосомной аберрацией, анализируемых в той или другой группе цитогенетического прогноза, не может повлиять на принципиальные общие результаты.

Примечание: некоторые отличия в частоте достижения ремиссий и летальности могут быть связаны с тем, что в исследование из Великобритании включены дети.

Американские ученые из MD Anderson CRC проводят анализ терапии в соответствии с несколько иными цитогенетическими группами [11]. Но и в этом случае определяется четкая зависимость между цитогенетической аномалией и выживаемостью больных (табл. 13).

Примечание: цифры выживаемости отличаются от данных европейских исследований, по-видимому, из-за включения результатов более ранних исследований с менее интенсивной терапией (1980-1992) [11].

Интересным наблюдением этих авторов является то, что цитогенетические поломки теряют свою прогностическую значимость в том случае, если продолжительность первой полной ремиссии становится 9 и более месяцев.

Ученые из другой большой американской исследовательской группы CALGB [9] подразделяют пациентов в зависимости от имеющихся у них цитогенетических аномалий также по-другому в отличие от европейских исследований: 1) группа аномалий СBF - inv16, t(16;16), del16, t(8;21); 2) нормальный кариотип; 3) другие аномалии (табл. 14).

Примечание: дизайн исследования CALGB состоит в том, что всем больным проводится один/два курса 7+3 (45 мг/м²), затем больные рандомизируются на три варианта постремиссионной терапии - 4 курса цитарабина в разных дозах 3 г/м², 400 мг/м², 100 мг/м² и затем - 4 курса поддерживающего лечения 5+2; * - статистически значимые отличия.

Интересным выводом данного исследования стал факт о принципиальном улучшении долгосрочных результатов у больных из группы цитогенетически благоприятного прогноза (CBF-группа, N кариотип) на фоне применения высоких доз цитарабина. Причем дальнейшие исследования CALGB доказали, что 5-летняя безрецидивная выживаемость 29 больных с t(8;21) после использования трех-четырех курсов высоких доз цитарабина существенно выше, чем у 21 больного после одного курса: 71% против 37% [8]. Таким образом, авторы заключают, что высокие дозы цитарабина, используемые в период консолидации ремиссии, не изменяют прогноз у больных с неблагоприятным кариотипом. Несколько иные выводы делают ученые из AML CG исследования [15], в котором высокие дозы цитарабина, применяемые во втором курсе двойной индукции, наоборот, улучшали результаты именно в неблагоприятной группе (табл.14).

* - статистически значимые различия

Все приводимые противоречия по интерпретации прогноза у больных с различными цитогенетическими аномалиями могут быть связаны, как уже отмечалось, во-первых, с различными терапевтическими стратегиями в исследованиях, во-вторых, - с малым числом больных с определенными хромосомными аберрациями.

Например, в исследовании MRC из Великобритании [12] inv 16 была выявлена у 57 пациентов (общая выживаемость - 63%, частота рецидивов - 34%), в AMLCG [15] из Германии - у 20 (безрецидивная 5-летняя выживаемость ~55%), в AML-HDSG [22] из Германии - у 24 (безрецидивная 2-х летняя 40%). Данные AML-HDSG [22] исследования у пациентов с инверсией 16 хромосомы (группа среднего прогноза) совпадают с результатами другого немецкого исследования - AML SHG [20]. В настоящее время оба эти исследования относят inv 16 к группе среднего прогноза, и пациентам с данной аномалией кариотипа проводится иная постремиссионная терапия.

Столь же небольшое число больных, например, с трисомией 8, на основании лечения которых делаются принципиальные и противоречивые заключения, анализируется в больших и известных исследованиях. В CALGB [9] приводится анализ терапии 42 больных, в MRC - 48 больных [12]. Исследователи из Америки заключают, что трисомия 8 является прогностически неблагоприятным фактором, а ученые из Великобритании считают трисомию 8 фактором среднего прогноза (табл. 15).

Примечание: # - показатель продолжительности полной ремиссии получен как обратный от риска развития рецидива - 42%.

6. Кариотипспецифическая терапия и стратификация больных в соответствии с кариотипом представляет собой еще незрелую терапевтическую стратегию. Все приводимые данные свидетельствуют о том, что каждая цитогенетическая аномалия может быть расценена в качестве того или иного прогностического признака абсолютно по-разному. Все зависит от терапии и от числа больных, включенных в анализ. Появляется также все больше новой информации по молекулярной биологии острых лейкозов, которая может в корне изменять группу цитогенетического прогноза. Так, например, выявление дупликаций MLL-гена расценивается как признак неблагоприятного прогноза, независимо от обнаруживаемых хромосомных аберраций или при нормальном кариотипе [23]. В мире в настоящее проводятся огромное количество кооперированных рандомизированных исследований, которые значительно отличаются друг от друга и в индукционной и в постремиссионной тактике по принципу рандомизации (до начала лечения, после индукции), что определяет селекцию больных. Это означает только одно: невозможность сравнивать результаты лечения и делать общие выводы, касающиеся биологической характеристики острого миелоидного лейкоза, а не эффективности того или иного набора терапевтических воздействий, предусмотренных в том или ином исследовании.

7. В связи с этим, чтобы избежать селекции больных, получить объективные данные по эффективности лечения пациентов всех категорий риска решено было инициировать международное исследование, основным принципом которого является рандомизация больных до начала терапии и единая для всех участников версия химиотерапии. Предполагается, что лишь 10% больных, включаемых в то или иное исследование, будут рандомизироваться на единую ветку. Всем остальным пациентам проводится терапия по национальным протоколам.

Международное исследование планирует следующую стандартную единую ветку:
Индукция:
Два курса 7+3, проводимых по принципу двойной индукции (второй курс начинается на 22 день от начала первого, то есть, на 15 день перерыва).
Цитарабин 100 мг/м² в день в виде постоянной инфузии, 1-7 день
Даунорубицин 60 мг/м² 3,4,5 дни курса
Консолидация:
Три курса высоких доз цитарабина (3 г/м² 2 раза в день 1,3,5 дни)

Список литературы:

1. Z. Arlin, DC Case, J. Moore et al. Leukemia 1990 v 4 N 177-83.

2. E. Berman, G. Heller, J. Santorsa et al Blood v 77 N 8 pp. 1666-1674.

3. J.F. Bishop, J.P. Matthews, G.A. Young et al Blood 1996, vol. 87 N 5 pp1710-17.

4. J.F. Bishop, P.M. Lowental, D.Joshua et al Blood 1990 v 75 pp. 27-32.

5. T. Buchner, W. Hiddemann, B. Wormann et al Blood 1997 v 90 N 10 suppl 1 abstr2596.

6. T. Buchner, W. Hiddemann. B. Wormann et al. Blood 1999 vol. 93 N 12 рр 4116-24.

7. A.K. Burnett Educational book of Fifth Congress of the EHA, June 25-28, 2000, Birmingham, UK, pp51-58.

8. J.C. Byrd, RK Dodge, A. Carrol et al J. Clin. Oncol. 1999 vol. 17 N 12 PP 3767-3775.

9. J.C. Byrd, A. Carroll, MA Caligiuri et al Acute Leukemias VIII, 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 449-56.

10. H. Dohner in "Die gelbe Reihe. Band V. Studienuberblick bei der AML. Aktuelle randomisierte Phase III-studien. 1.Auflage. Stand October 2000. Shugai-Pharma pp. 15-16.

11. E. Estey, P. Thall, S. Kornblau et al Acute Leukemias VI, 1997 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 766-768.

12. D. Grimwade, H. Walker, F. Oliver et al Blood 1998 v 92 N 7 pp. 2322-33.

13. I.M. Hann, RF Stevens, AH Goldstone et al Blood 1997 v 89 N 7 pp. 2311-18.

14. W. Hiddeman, A. Heinecke, Th. Buchner. Acute Leukemias VI, 1997 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 769-773.

15. W. Hiddemann, Th. Buchner Acute Leukemias VIII, 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp. 457-460.

16. B. Lowenberg et al 1998 J. Clin. Oncol v 16 pp. 872-81.

17. J. Mayer, RB Davis, CA Schiffer et al N. Engl. J. Med 1994 v 331 pp. 896-903.

18. J. Reiffers, F. Huguet, A-M. Stoppa et al Leukemia, 1996, v 10, 389-395.

19. K. Rai, J.F. Holland, O.J. Glidewell et al Blood 1981 v 58 N 6 pp. 1203-1212.

20. U. Schaekel, M. Schaich, B. Mohr et al Blood 2000 V 96 N 11 suppl 1a abstr 4569.

21. V. Savchenko, E. Parovitchnikova, V. Isaev et al Blood 1998 v 92 abstr 3935.

22. R.F. Schlenk, K. Dohner, S. Frohling et al Blood 1998 v 92 N 10 suppl abstr 2800.

23. M. Slovak, K.J. Kopecky, P. Cassileth et al Blood 2000 v 96 N 13 pp 4075-83.

24. H. Tilly, S. Castaigne, D. Bordessoule et al J. Clin. Oncol. 1990 v 8 N 2 pp. 272-279.

25. J.K. Weick, K.J. Kopecky, F.R. Appelbaum et al Blood 1996 vol. 88 N8 pp2841-51.

26. P. Wiernick, PLC Banks, DC Case et al. Blood 1992 v 79 pp. 313-319.

27. T. de Witte, S. Suciu, R. Zittoun et al Blood 2000 v 96 N 11 suppl 1a abstr 2167.

28. W. Vogler, E. Velez-Garcia, R.S. Weiner et al/ Blood 1992 v 10 N 7 pp. 1103-1111.

29. R. Zittoun, S. Suciu, T. De Witte et al Blood 1999 v 94 N 10 supp 1a, 2923.