НЕТРАДИЦИОННЫЕ РЕЖИМЫ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ДОЗЫ В ЛУЧЕВОМ И КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ И ПИЩЕВАРЕНИЯ: РЕЗУЛЬТАТЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
А.Г. Золотков, С.М. Асахин, А.Ф. Спицын, М.Ю. Вальков, В.А. Акишин,
Ю.А. Ворошилов, Ю.Н. Харитонов, А.Р. Калашников, Д.Е. Игнатов, Г.В. Кононова
Архангельская государственная медицинская академия
Архангельский областной клинический онкологический диспансер
Злокачественные новообразования органов пищеварения занимают первое место в структуре онкологической заболеваемости населения России (33%), опухоли органов дыхания - второе (18%). В 1997 году у 65650 пациентов были впервые выявлены злокачественные новообразования органов дыхания, при этом только 19,6% больных имели I-II ст. процесса. Из 8200 больных раком пищевода лишь у 19,2% обнаружены I-II ст. Радикальное хирургическое вмешательство выполнено в 1999 г. в Архангельском областном клиническом онкологическом диспансере у 8% пациентов, страдающих раком легкого, и у 9% - раком пищевода. Остальным больным проведено лучевое, комбинированное, химиолучевое или паллиативное лечение.
Недавние клинические исследования прояснили роль лучевой терапии в лечении немелкоклеточного рака легкого и рака пищевода. Эволюция этих исследований иллюстрирует систематические успехи в изучении влияния ионизирующего излучения на немелкоклеточныи рак легкого и рак пищевода, достигнутые в течение последних лет. Наиболее выраженный противоопухолевый эффект может быть получен лишь при суммарной дозе не менее, а лучше более 60 Гр. При повышении суммарной дозы на 10-20% количество излеченных больных может возрастать на 20% и более/
Установлено, что одной из основных причин недостаточной эффективности лучевой терапии рака легкого и рака пищевода является ускоренная репопуляция клоногенов опухоли, которая берет начало на 3-4-ой неделе облучения, поэтому перспективным путем улучшения результатов является интенсификация радиационного воздействия. Исследования последних лет показали уменьшение числа полных регрессий опухоли по мере возрастания общей продолжительности лечения. Оно оценивается в 14% в течение каждой дополнительной недели облучения, поэтому предпочтительнее укороченные курсы лучевой терапии. Стратегическими вариантами интенсификации подведения к опухоли дозы ионизирующего излучения являются ускоренное фракционирование или ускоренное гиперфракционирование.
Ускоренное фракционирование - сокращение общей продолжительности лечения с целью подавления ускоренной репопуляции клоногенов опухоли, имеющей место в течение длительного курса конвенциального облучения по 2 Гр ежедневно, 5 дней в неделю. Суммарная доза и доза за фракцию незначительно уменьшены по сравнению с традиционными или сохраняются неизменными при неоднократном облучении в течение суток. Ускоренное гиперфракционирование - уменьшение величины дозы за фракцию при неоднократном облучении в течение суток с целью снижения числа поздних лучевых повреждений; суммарная доза при этом возрастает, чтобы достигнуть увеличения частоты полной клинической регрессии опухоли.
Очень важным является интервал между фракциями при ускоренных курсах облучения. В результате кооперативных исследований установлено, что для полного восстановления сублетальных повреждений окружающих опухоль здоровых тканей человека требуется 6 часов.
Облучение по методике ускоренного фракционирования в АОКОД осуществляют 3 раза в неделю (понедельник, среда, пятница) в разовой дозе 2,5 Гр дважды в день с интервалом 5-6 часов до суммарной дозы 50-55 Гр. Лучевую терапию больным немелкоклеточным раком легкого проводят преимущественно на линейном ускорителе электронов "Clinac 2100C" фирмы "Varian", а подготовку их к облучению осуществляют посредством использования комплекса аппаратов, включающего рентгеновский симулятор "Ximatron", компьютерный и магнитно-резонансный томографы, компьютерную систему дозиметрического планирования "Cadplam", систему верификации "RMS-2000".
Проведен анализ результатов лечения немелкоклеточного рака у 132 больных П ст. (21%) и III ст. (79%), которых облучали более 5 лет назад. При сопоставлении полученных данных с таковыми в контрольной группе (всего 128 больных, П ст. - 24%, III cт. - 76%), облученных по методике конвенциального фракционирования, средняя продолжительность жизни при III ст. в основной группе в 2 раза выше, чем в контрольной - 22 и 11 месяцев соответственно. Трехлетняя продолжительность жизни - 22,5% и 12,7% соответственно, а трехлетняя выживаемость при III ст. составила 18% в основной и 10% в контрольной группе. Пятилетняя выживаемость установлена у 10,8% и 6,3% больных основной и контрольной групп в целом.
Продолжительность лечения ускоренным курсом в среднем на 20 дней короче, чем традиционным. Недостатком методики является увеличение количества и степени выраженности лучевых реакций и повреждений здоровых тканей по сравнению с таковыми при конвенциальной методике облучения.
Известно, что уменьшение разовой дозы сопровождается снижением количества лучевых повреждений позднореагирующих тканей - легкого, спинного мозга, подкожной клетчатки. В связи с этим при немелкоклеточном раке легкого пациентов пожилого и старческого возраста, больных с выраженной сопутствующей патологией (главным образом, сердечной и легочной), пациентов, отказавшихся от хирургического лечения, облучали по методике ускоренного гиперфракционирования. Разовую очаговую дозу 1,25 Гр подводили к опухоли дважды в день с интервалом 5-б часов, 5 дней в неделю до суммарной дозы 67,5-72,5 Гр.
Сравнительному анализу подвергнуты 54 больных (П ст. - 66,7%, III ст. - 33,3%), облученных по методике ускоренного гиперфракционирования, и 54 пациента (П ст. - 68%, III ст. - 32%), которым проведена конвенциальная лучевая терапия. Трехлетняя выживаемость выявлена у 44% больных основной группы и у 24% - контрольной (р<0,05). Локальные рецидивы обнаружены у 40,7% и 71,4% пациентов соответственно (р<0,05). Наряду с достоверным увеличением продолжительности жизни в основной группе имело место уменьшение числа лучевых реакций и осложнений, сокращение времени лечения на 1 неделю.
В связи с ускоренной репопуляцией клоногенов опухоли на 3-4-ой неделе облучения в АОКОД предпринята попытка интенсификации радиационного воздействия именно в эти сроки и до конца курса. Лучевую терапию проводят по методике ускоренного гиперфракционирования с возрастанием дозы за фракцию с 1,3 до 1,6 Гр. Суммарная доза составляет 64 Гр. Переносимость лучевого лечения вполне удовлетворительная, местные радиационные эффекты менее выражены, чем при ускоренном фракционировании, частота полных регрессий выше, чем при классическом фракционировании, а продолжительность лучевой терапии сокращена на 1,5 недели. В сроки наблюдения от 6 до 18 месяцев живы 20 (67%) из 30 больных (П ст. - 23%, III ст. - 77%).
Немелкоклеточный рак легкого исторически считают новообразованием, которое в абсолютном большинстве случаев резистентно к имевшимся до недавнего времени в арсенале онкологов химиотерапевтическим агентам. В то же время из многочисленных противоопухолевых препаратов, используемых в течение последнего десятилетия при немелкоклеточном раке легкого, наибольшей эффективностью обладают цисплатин, митомицин-С, винбластин и этопозид, которые вызывают положительный терапевтический ответ у 15-25% больных.
В АОКОД изучены результаты лечения 52 больных немелкоклеточным раком легкого, которых облучали более трех лет назад. У 38 (74%) из них установлена IIIА ст. и у 14 (26%) - IIIБ ст. Аденокарцинома диагностирована у 35 (67%), недифференцированный рак - у 17 (33%) больных. Облучение проводили по методике ускоренного фракционирования в разовой дозе 2,5 Гр дважды в день, три дня в неделю. Суммарная доза на первичный очаг составила 50 Гр (соответствует 64 Гр при конвенциальном фракционировании), на регионарные зоны - 40 Гр (соответствует 50 Гр). Два курса полихимиотерапии (адриамицин, циклофосфан, цисплатин) проводили до облучения и два после него. При сравнительном анализе с группой пациентов (43 человека), которым наряду с полихимиотерапией применяли лучевую терапию по методике классического фракционирования, установлено, что через 3 года живы в основной группе 29,8%, а в контрольной - 18,6% больных (р<0,05).
С появлением в последние годы нескольких новых химиотерапевтических агентов, каждый из которых вызывает положительный терапевтический эффект более чем у 20% пациентов, и у 30 - 40% больных - при полихимиотерапии, немелкоклеточный рак легкого можно отныне считать опухолью, которая умеренно чувствительна к лекарственному лечению. Такими агентами являются таксаны (паклитаксел и доцетаксел), винорелmбин, каvптотецины, из которых СPT-11 - наиболее активный из изучаемых химиопрепаратов. Другим новым, вызывающим интерес агентом, является гемцитабин, который усиливает действие ионизирующего излучения. Его применяют в сочетании с паклитакселом и винорельбином в комплексе с лучевой терапией.
Мелкоклеточный рак легкого по биологическим свойствам - особо опасная форма новообразования. Анализ неудач при полихимиотерапии мелкоклеточного рака легкого свидетельствует о том, что одной из основных причин смерти больных являются локо-регионарные рецидивы, частота которых при химиолучевом лечении достоверно уменьшается, а частота полных регрессий опухоли возрастает более чем в 2 раза. Проведенные к настоящему времени рандомизированные исследования, включающие 2000 пациентов, свидетельствуют о том, что применение облучения в комплексе с комбинацией препаратов последнего поколения достоверно улучшает ближайшие результаты при локализованных формах новообразования (опухоль в легком с метастазами в лимфатические узлы корня, средостения и надключичные лимфоузлы на стороне поражения).
Сегодня наиболее активными препаратами являются вепезид, цисплатин, карбоплатин, ифосфамид, паклитаксел, навельбин, гемцитабин в различных сочетаниях.
В АОКОД проведено комплексное лечение локализованного мелкоклеточного рака легкого с использованием двух индукционных курсов полихимиотерапии (ифосфамид и этопозид) и четырех консолидирующих (САМ и ЕР) наряду с ускоренным гиперфракционированием, сначала в дозе 1,4 Гр х 2 раза в день, а затем, в последние 2 недели курса, по 1,4 Гр х 2 раза в день до суммарной дозы б4 Гр. Среди 22 больных, которым программа выполнена полностью, через 1 год живы 71%, через 2 года - 44% пациентов.
Ускоренные курсы имеют преимущество перед традиционными в связи со свойственными мелкоклеточному раку значительной величиной пролиферативного пула, коротким временем удвоения опухоли, высокой способностью к репопуляции, гетерогенностью опухоли.
Что касаегся оптимальной последовательности лучевого и лекарственного лечения, то преобладающим является мнение о первичности химиотерапии. При этом большое значение имеет интервал времени между окончанием лекарственного лечения и началом лучевой терапии. Рандомизированные исследования последних лет свидетельствуют о том, что выживаемость достоверно возрастает у больных, получавших лучевую терапию в более ранние сроки.
Проведен анализ результатов лучевой терапии у 149 больных неоперабельным раком пищевода: 1 группу составили 67 пациентов, облученных по методике ускоренного гиперфракционирования (РОД=1,3 Гр подводили к опухоли дважды в день до СОД, в среднем, 65 Гр). П группу составили 32 пациента, которым проводили облучение РОД=1,5 Гр два раза в день до СОД=63 Гр. III группа - 50 человек, облученных по методике классического фракционирования (по 2 Гр в день до СОД, в среднем, 61 Гр). Через 3 года живы 23%, 16% и 4% пациентов соответственно (р<0,05). Средняя продолжительность ускоренного курса короче традиционного на 1 неделю.
Среди 51000 больных раком желудка, впервые выявленных в России в 1997 г., только у 17,9% установлены I-II ст., среди 23860 больных раком толстой кишки - у 19%, а среди 19436 больных раком прямой кишки I-П ст. обнаружены у 30%. Причиной смерти при указанных заболеваниях в 30-б0% случаев служат местные рецидивы и метастазы в регионарные лимфатические узлы.
Ведущим методом лечения перечисленных выше опухолей органов пищеварения является хирургический, отдаленные результаты которого за последние десятилетия остаются стабильными и удерживаются практически на одном и том же уровне. Усовершенствование техники оперативных вмешательств не может кардинально решить вопрос выживаемости или значительно улучшить ее. По мнению хирургов-онкологов, возникновение рецидивов и метастазов, которые, в основном, и обуславливают неудачи оперативного лечения, является следствием диссеминации опухолевых клеток во время операции или происходит за счет оставшихся неудаленными метастатически пораженных регионарных лимфатических узлов. Поэтому в настоящее время идут активные поиски оптимальных вариантов комбинированного (лучевого и хирургического) лечения рака желудка, толстой и прямой кишок. Известно, что основной задачей облучения при сочетании его с хирургическим вмешательством является профилактика локальных и регионарных рецидивов заболевания. Анализ сводных литературных данных показывает, что доза ионизирующего излучения в диапазоне 7-8 Гр является, с одной стороны, достаточной для профилактики имплантационных рецидивов, а с другой, близка к предельно безопасной в отношении вероятности возникновения лучевых повреждений. В то же время, для профилактики регионарных рецидивов необходима более значительная доза.
Проведен сравнительный анализ результатов комбинированного лечения рака желудка с использованием двух вариантов нетрадиционного предоперационного облучения и хирургического лечения в трех группах у 203 больных. Различий в стадийном распределении по группам не выявлено: во всех преобладали больные с III стадией. По гистологической структуре преобладали аденокарциномы (65-70%). Первая группа (43 человека) облучена по методике ускоренного фракционирования: по 2,5 Гр дважды в день до СОД, равной 25 Гр; вторая (80 человек) получала лучевую терапию крупными фракциями по 7,5 Гр в течение 2-3 дней (СОД=15-22,5 Гр); пациентам третьей группы (80 человек) проведено только хирургическое лечение. Через 3 года живы 76%, 61% и 50% больных (р<0,05), рецидивы опухоли выявлены у 4%, 5% и 29% пациентов соответственно (р<0,05).
Изучены результаты хирургического и комбинированного лечения рака толстой кишки с предоперационным облучением крупными фракциями по 7,5 Гр в течение 2 дней (СОД=15 Гр). Операцию выполняли через 24 часа после лучевой терапии. Лечение проведено 86 больным (II ст. - 32%, III ст. - 68%). Локализация опухоли в правой половине толстой кишки имела место у 37%, в левой - у 63% пациентов. В контрольную группу (хирургическое вмешательство) включены 82 пациента. Распределение больных в обеих группах по стадии и локализации опухоли идентичное, по гистологическому строению - аденокарцинома. При сравнительном анализе результатов комбинированного и хирургического лечения установлено: через 3 года живы 80% и б9% пациентов, через 5 лет - 71% и 48% соответственно (р<0,05). Рецидивы выявлены у 2,5% и 7,8% больных, метастазы - у 6% и 21% пациентов соответственно (р<0,05). Сроки появления метастазов через 30-36 месяцев соответствуют скорости удвоения объема метастатических новообразований толстой кишки (1-1,2 месяца).
Комбинированное лечение с предоперационным облучением по методике ускоренного фракционирования проведено 109 больным раком прямой кишки (I и II ст. - 19%, III ст. - 81%). Лучевую терапию осуществляли тормозным пучком ускорителя энергией 6 или 18 MeV, значительно реже использовали g-излучение. РОД=2,5 Гр, СОД составляла 25 Гр. Операцию проводили через 24-48 часов после облучения. В результате комбинированного лечения через 3 года живы при I-II ст. заболевания 72%, при III ст. - 67% пациентов, через 5 лет - 65% и 55% соответственно. В группе из 106 больных (I-П ст. - 27%, III ст. - 73%), которым проведено хирургическое вмешательство, через 3 года живы при I-П ст. - 68%, при III ст. - 51% больных, через 5 лет - 61% и 40% соответственно. Рецидивы в основной и контрольной группах обнаружены у 10,7% и 24% больных (р<0,05). Важно подчеркнуть, что под защитой лучевой терапии у 52% больных основной группы проведено органосохраняющее лечение. Многофакторный анализ показал, что решающим фактором прогноза, наряду со стадией процесса, является степень дифференцировки опухоли. Сравнительный анализ пятилетней выживаемости больных с опухолями нижней трети прямой кишки выявил существенное преимущество комбинированного лечения перед хирургическим: живы 68% против 35% пациентов (р<0,05).
Больным раком прямой кишки, признанным до лечения неоперабельными вследствие значительного местного распространения процесса, проведено нетрадиционное лечение. Общее количество пациентов - 66 человек, III ст. выявлена у 85% из них, IV ст. - у 15%. Облучение тормозным пучком ускорителя или у - терапия в разовой дозе 1,25 Гр дважды в день до суммарной дозы 45-50 Гр позволили у 16 (24%) выполнить радикальные операции. Остальным 50 (76%) суммарная очаговая доза доведена до 62,5 Гр, а затем, после двухнедельного перерыва, проведено локальное внутриполостное облучение по методу remote afterloading (РОД=3-4 Гр, СОД=24 Гр). Таким образом, суммарная очаговая доза составила 86,5 Гр. Неоперабельным больным контрольной группы (71 человек) проведена конвенциальная лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 60-64 Гр. Через 3 года живы 51% пациентов основной и 30% - контрольной группы (р<0,05). Переносимость нетрадиционного лечения вполне удовлетворительная. Лучевые повреждения в виде язвенного ректита спустя 6 месяцев после завершения облучения выявлены у 2 больных (3%), купированы посредством лазеротерапии/
Стоимость конвенциальной лучевой терапии одного больного в сравнении с облучением посредством использования ускоренных режимов фракционирования на линейном ускорителе с предварительной топометрией на рентгеновском симуляторе и компьютерном томографе, расходами на оплату труда медицинского персонала, по литературным данным, за 1999 год составляет 1400 и 1230 $ США в неделю соответственно. Разница в стоимости равна 170 $. Поэтому, если вместо конвенциальной лучевой терапии проводят ускоренное облучение, когда имеет место сокращение срока лечения на 3 недели, то экономия в расходах на лечение одного больного раком легкого составляет:
При лучевой терапии рака легкого либо рака пищевода по методике ускоренного гиперфракционирования, когда имеет место сокращение продолжительности лечения на 1 неделю, экономический эффекг при лечении одного больного составляет 830 $, а при лучевой терапии рака легкого с эскалацией дозы в конце курса - 996 $.
Перспективным в нетрадиционном лучевом лечении представляется разработка оптимальных вариантов ускоренного фракционирования при быстро растущих опухолях и новообразованиях большого размера, оптимальных вариантов ускоренного гиперфракционирования при медленно растущих опухолях на основании ультраструктурных изменений, выявляемых в новообразовании и окружающих здоровых тканях поредством электронной микроскопии. Перспективным представляется разработка оптимальной последовательности нетрадиционного лучевого и современного лекарственного лечения, интервалов между ними, определение оптимального количества курсов полихимиотерапии, разовой и суммарной доз ионизирующего излучения при опухолях различного гистологического строения, применение, наряду с комбинированным лечением, полихимиотерапии и моноклональных антител.
