ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ РАКА НОСОГЛОТКИ
Т.П. Чуприк-Малиновская, Г.Г. Матякин
Центральная клиническая больница Медицинского центра Управления делами Президента РФ, Москва
Комбинация лучевой и химиотерапии является основной стратегической линией лечения местно-распространенных опухолей головы и шеи. В то же время обзор 40 рандомизированных исследований по оценке эффективности лучевого и химиолучевого методов лечения при опухолях данной локализации не выявил статистически достоверных различий в результатах выживаемости. Анализ результатов лечения, включающий более 10 тыс. больных раком верхних дыхательных путей, показал, что абсолютная 5 летняя выживаемость при проведении химиотерапии составила 4%, при сочетании компонентов она увеличивается до 8% (7). Многочисленные исследования в рамках Онкологической группы лучевой терапии (RTOG) показали особую эффективность сочетания лекарственной и лучевой терапии при раке носоглотки и раке пищевода (10). Для рака носоглотки преимущества химиотерапии более очевидны, и наилучшие результаты были получены при сочетании химио- и лучевой терапии в режимах ускоренного или гиперфракционированного облучения (1,7).
Лучевая терапия обеспечивает местное излечение у 90% больных раком носоглотки, при этом выживаемость в сроки 5, 10 и 20 лет составляет соответственно 53%, 45% и 39% (3,5,13). При этом принципиальное значение имеет величина подводимой дозы излучения и объем облучаемых тканей. Показано, что при увеличении СОД с 40-49 Гр до 60-69 Гр результаты улучшаются с 48 % до 56 %. Широкое внедрение методик внутриполостного облучения радиоактивными источниками путем последовательного ручного или автоматического их введения в полость носоглотки позволило подвести к опухоли очаговые дозы 90 Гр и даже 20 Гр без существенного увеличения числа осложнений (2,5,11,28). Проведение сочетанного облучения позволяет достичь 5-ти летнего излечения у 60 % больных (2,28). С другой стороны, Алиев Б.М. с соавт , Киселева Е.С. с соавт., Cox J.D. (2,3,4,9) приводят данные о целесообразности применения гиперфракционированного облучения с многократным расщеплением суточной дозы, что сопровождается повышением эффективности лечения рака носоглотки на 20-30% (26).
Однако следует отметить, что у трети больных возникают метастазы в отдаленные органы в среднем через 8 месяцев после окончания лечения (5,13). Показана значимость исходных размеров метастазов в лимфатические узлы шеи, ухудшающих течение заболевания. Недифференцированный характер опухолей носоглотки, высокая склонность опухолей к регионарному лимфогенному и/или диссеминированному гематогенному метастазированию, исходная распространенность опухолей, когда подавляющее большинство больных (85-90%) поступают на лечение с 3-4 стадиями заболевания, обуславливают целесообразность использования лучевой и лекарственной терапии.
Основное количество опубликованных исследований относится к изучению роли неоадъювантной химиотерапии. При этом были использованы различные схемы лечения.
1. Наибольшее распространение при лечении опухолей головы и шеи и, в частности, при раке носоглотки получил режим комбинации платиносодержащих препаратов и 5-фторурацила. Giglio R. (14) сообщают о результатах рандомизированного исследования по изучению эффективности химиолучевой терапии при использовании цисплатина 20 мг/м 2+5-фторурацил 300мг/м 2+фолиевая кислота 20мг/м 2 с 1 по 4 дни в 1, 4, 7 и 10 недели в сочетании с облучением в режиме 2 Гр ежедневно во 2 и 3 недели и по 1,5 Гр х 2 раза в день в течение 5-6 и 8-9 недель лечения до СОД 80Гр. Во второй группе проводилось гиперфракционированное облучение по 1,2 Гр х 2 раза в день с 6-часовым интервалом до СОД 79,2 Гр. Результаты свидетельствуют об улучшении местного контроля и увеличении интервала до прогрессирования в группе химиолучевой терапии, при этом отдаленные результаты статистически не различались. Токсичность также была выше при комбинированном лечении. Аналогичные результаты приводят авторы (12,19,21,27), использовавшие интенсивный режим пролонгированного инфузионного введения цисплатина (25 мг/м 2 ежедневно) и 5-фторурацила (1000 мг/м 2 ежедневно) в течение 4-х дней. Следует отметить тот факт, что частота достижения полной резорбции опухоли после нескольких курсов химиотерапии достигает 52%, после химио- и лучевой терапии - 82%. Дальнейшее наблюдение показало, что в случае полной регрессии опухоли выживаемость составила 70% при общей выживаемости 49%.
2. В течение последних 8 лет проводились сравнительные рандомизированные исследования по оценке эффективности сочетания 2-3 курсов химиотерапии препаратами цисплатин 60 мг/м 2 + эпирубицин 110 мг/м 2 и облучения и применения только лучевой терапии. (8) Результаты лечения 334 больных раком носоглотки не выявили достоверных различий в анализируемых группах по критериям общей и безрецидивной выживаемости. Однако, в группе больных, у которых был достигнут полный эффект лечения, комбинированная терапия достоверно улучшила показатели безрецидивной выживаемости (58% против 46%), при этом общая выживаемость оказалась одинаковой в обеих группах (80% и 72%). Особую роль лекарственная терапия приобретает у пациентов с размерами метастатических узлов более 6 см, что соответствует символу N3: различия в безрецидивной выживаемости составили 63% и 28% (р=0,057) и общая выживаемость- 73% и 37% соответственно. Основной вывод данного исследования: авторы не рекомендуют в качестве стандартной схемы химиолучевую терапию препаратами цисплатин + эпирубицин при локализованном раке носоглотки.
Подведены итоги III фазы мультицентровых клинических испытаний двух групп больных недифференцированным раком носоглотки (тип 2-3 по классификации ВОЗ) при наличии метастазов в лимфатические узлы шеи соответственно N2-3. Схема химиотерапии включала в себя блеомицин 15 мг однократно в 1 день + постоянная инфузия в течение 5 дней в дозе 12 мг/м 2, эпирубицин 70 мг/м 2 в 1 день, цисплатин 100 мг/м 2 в 1 день. Число курсов - 3 с последующим присоединением лучевой терапии в режиме обычного фракционирования (РОД 2 Гр СОД 70 Гр в течение 7 недель). Аналогичный курс лучевой терапии был использован во второй группе больных. Сроки наблюдения за больными составили в среднем 74 месяца. Результаты исследования показали, что химиолучевая терапия достоверно улучшает безрецидивную выживаемость (41% против 30%, р=0,02), различий в общей выживаемости при этом нет. Оценивая продолжительность жизни больных с неудачами лечения, оказалось, что она выше в группе лучевой терапии (15). Авторы, проводившие анализ результатов лечения по данной схеме в Медицинском институте в Бильбао, Испания, отмечают увеличение токсичности, особенно гематологической и легочной, при химиолучевой терапии (17).
3. Новые режимы включают в себя сочетание паклитаксела 175 мг/м 2 и карбоплатина при метастатическом раке носоглотки, при этом эффект отмечен у 75% больных (18,24). Однако при этом авторы сообщают гематологической токсичности 3-4 степени у 31% больных.
По нашим данным (6), применение неоадъювантной химиотерапии и облучения сопровождалось полной резорбцией опухоли у 81% больных, при этом наиболее эффективными оказались схемы химиотерапии с применением препаратов платины, адриабластина, блеомицина. Уменьшение опухоли на 50% и более после окончания лекарственной терапии отмечено у 76%, 5-ти и 10-ти летняя выживаемость составили соответственно 63% и 59%.
Адъювантная химиотерапия. Данные о поддерживающей химиотерапии у больных с полной резорбцией опухоли после облучения приведены в ряде исследований (3,25), однако, результаты не однозначны.
Изучение результатов лечения 229 больных раком носоглотки, выполненное Rossi A. et all (22) на основе рандомизированного исследования двух групп, не выявило существенных преимуществ назначения 6 ежемесячных курсов полихимиотерапии препаратами винкристин, циклофосфан, адриамицин после лучевой терапии по сравнению с группой лучевой терапии, при этом частота отдаленных метастазов составила 50%. Harrisson L.B. et all (16) рекомендует обязательное назначение адъювантной химиотерапии препаратами платины в различных комбинациях при местно-распространенных опухолях. Tsujii H. et all (25) приводят данные об улучшении отдаленных результатов после применения 4-6 поддерживающих курсов химиотерапии (цисплатин, циклофосфан, метотрексат, фторафур): 5-летняя выживаемость составила 70% против 40% при лучевой терапии. Алиев Б.М. с соавт. (1,3) показали преимущества назначения лекарственной терапии до и после облучения, увеличив при этом 5-летнюю выживаемость больных до 62%.
Анализ результатов лечения 353 больных, получавших различные схемы лучевой и химиотерапии (3), показал отсутствие существенных различий в группах больных с лучевой терапией (172) и химиолучевым лечением (181) по критериям частоты полной резорбции опухоли (84% и 82%), рецидивов (22% и 26%), висцеральных метастазов (24% и 23%) и отдаленным результатам: 5 летняя выживаемость 55% и 63% и 10-летняя - 51% и 49%. Вместе с тем, показано, что наиболее эффективно использование химиотерапии до и после окончания облучения: 10-летняя выживаемость составила 57%. В случае применения сочетания химиотерапии препаратами платины, антрациклинов и блеомицина и облучения в режиме гиперфракционирования были достигнуты наилучшие результаты выживания больных в сроки 5 и 10 лет - 63% и 60%. Важным выводом является тот факт, что в случае назначения поддерживающей химиотерапии (циклофосфан 2 г на курс в течение 6 месяцев) у больных с полной резорбцией опухоли достоверно уменьшается частота развития метастазов в отдаленные органы (до 20%, р<005). В наибольшей степени эти различия характерны для группы больных с недифференцированными формами рака носоглотки и обширными конгломератами метастатических узлов (14% против 28%). У больных с местно-распространенными формами плоскоклеточного рака (Т1-4N2-3М0) химиолучевая терапия также улучшает отдаленные результаты (10-летняя выживаемость составила 39% в сравнении с 20% при использовании только облучения).
Важным аспектом данной проблемы, наряду с изучением отдаленных результатов, является, несомненно, и анализ осложнений. Большинство авторов отмечают увеличение числа осложнений и, прежде всего, гематологической токсичности при сочетании облучения и химиотерапии (17,23,24,). Peters L.J. (20) приводит данные о существенном возрастании как ранних лучевых реакций в группе больных с предварительной химиотерапией (50% против 13%), так и поздних осложнений в виде фиброза, индурации тканей, частота которых в 7 раз превышает таковую при облучении (45% против 7%), что в ряде случаев ставит под сомнение целесообразность неоадъювантной химиотерапии. По нашим данным, существенных различий в частоте поздних осложнений в группах лучевой и комбинированной терапии не отмечено.
Таким образом, анализ данных литературы и собственные наблюдения свидетельствуют о преимуществе сочетания химиотерапии и облучения при местно-распространенных опухолях носоглотки с массивными конгломератами метастатических узлов на шее (более 6 см, что соответствует символу N2-3 по международной классификации). При этом отмечено достоверное увеличение частоты безрецидивной выживаемости и уменьшение числа отдаленных метастазов, особенно в группе больных, где была достигнута полная резорбция опухоли. Наиболее эффективными схемами химиотерапии является сочетание препаратов платины, антрациклинов и блеомицина. Преимущества схемы цисплатин+5фторурацил для рака носоглотки не столь очевидны, как при лечении опухолей полости рта и глотки. Не получено достоверных различий в общей выживаемости в группах лучевой и химиолучевой терапии, при этом частота осложнений при комбинированном лечении выше. В настоящее время продолжается изучение новых схем лекарственной терапии с применением таксанов.
В заключение следует подчеркнуть, что эффективность лечения определяется как применением адекватных схем химиотерапии, так и совершенствованием методик лучевого воздействия (применение оптимизированных программ облучения, режима фракционирования и модификаторов).
Список литературы:
1. Алиев Б.М., Гарин А.М., Кошалиев Э.Ш. Сравнительная оценка эффективности лучевого и химиолучевого лечения местно-распространенного рака носоглотки III-IV стадиями заболевания./ Мед. Радиология - 1987, N 7, 25-30.
2. Алиев Б.М., Чуприк-Малиновская, Т.П. Нечушкин М.И., Марьина Л.А. К методике дополнительного облучения больных раком носоглотки (60 Гр+30 Гр). /Вестник ОНЦ АМН России- 1995, N2, 18-21.
3. Алиев Б.М., Гарин А.М., Чуприк-Малиновская Т.П. Рак носоглотки: опыт лучевого и химиолучевого лечения./ Вестник ОНЦ АМН России. 1995.- N1, 26-32.
4. Киселева Е.С., Дарьялова С.Л., Бойко А.В. и др. Нетрадиционные режимы фракционирования дозы ионизирующего излучения в клинической практике. / Мед. Радиология. 1989, N 4, 3-10.
5. Павлов А.С., Стиоп Л.Д. Злокачественные опухоли носоглотки и их лучевое лечение. М. Медицина.-1985, 240с.
6. Чуприк-Малиновская Т.П., Алиев Б.М. Рак носоглотки: состояние диагностики и отдаленные результаты лечения. Клин. Вестник. МЦ при Правительстве РФ 1993, N1, 14-15.
7. Bourhis J, Calais G, Eschwege Chemoradiotherapy of carcinomas of the upper aerodigestive tract / Cancer Radiother; 2(6):679-88, 1998.
8. Chua DT, Sham JS, Choy D, Lorvidhaya V, Sumitsawan Y, Thongprasert S, Vootiprux V, Cheirsilpa A, Azhar T, Reksodiputro AH Preliminary report of the Asian-Oceanic Clinical Oncology Association randomized trial comparing cisplatin and epirubicin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in the treatment of patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Asian-Oceanic Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Group [see comments] / Cancer; 83(11):2270-83, 1998.
9. Cox J.D. Pajak T.F. Marcial V.A. Dose-response for local control with hyperfractionated radiation therapy in advanced carcinomas of the upper aerodigestive tracts: preliminary report of radiation therapy oncology group protocol 83-13. Inter. J. Radiat.Oncol. Biol. Phys. 1990, v.18, N3, 515-521.
10. Cox JD. Chemoradiation for malignant epithelial tumors./ Cancer Radiother; 2(1):7-11 1998
11. En Pee L. Pei-Gun L. Radiation therapy of nasopharyngeal carcinoma: prognostic factors based on a 10-year follow-up of 1302 patients/ -Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989.v.16.N.2 301-305.
12. Fonseca E, Cruz JJ, Rodriguez CA, Gomez-Bernal A, Martin G, Sanchez P, Nieto A, Soria P, Vega MJ, Munoz A, Pardal JL Neoadjuvant chemotherapy with continuous infusion of cisplatin and 5-fluorouracil, with or without leucovorin, for locally advanced nasopharyngeal carcinoma. / J Infus Chemother; 6(4):217-20 1996
13. Geara FB, Sanguineti G, Tucker SL, Garden AS, Ang KK, Morrison WH, Peters LJ Carcinoma of the nasopharynx treated by radiotherapy alone: determinants of distant metastasis and survival. Radiother Oncol; 43(1):53-61 1997.
14. Giglio R, Mickiewicz E, Pradier R, Roth B, Gatica G, Califano L, Sardi M, Alvarez A, Sacco P, Piris N, Gonzalez A, Brosio C, Adam R, Cinat G, Ezcurdia L, Santarelli M Alternating chemotherapy (CT) + hyperfractionated radiotherapy (rt) vs rt (RT) vs RT alone in inoperable Stage III and IV squamous cell carcinoma of the head and neck (IOHN) a randomized trial (Meeting abstract)./ Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol; 15:A896 1996/
15. Gueddari B.E. Final rezults of the VUMCA I randomized trial comparing neo-adjuvant chemotherapy(CT) (BEC) plus radiotherapy (RT) to RT along in undifferentiated nasophzryngeal carcinoma. (UCNT). (Meeting abstract). / Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol; 17:A1482 1998.
16. Harrisson L.B. Ptister D.G. Bose G.J. Chemotherapy as part of the initial treatment for nasopharyngeal cancer./Oncology Huntingt. 1991, v.5, N2, 67-70.
17. Lopez-Vivanco Guillerm, Barcelo Ramo, Munoz Albert, Rubio Itzia, Mane Juan, Fernandez Ricard, Abon Guadeloupe. Combined Chemotherapy (ChT) and Radiotherapy (RT) in the Treatment of Locally Advanced Undifferentiated Nasopharyngeal Carcinoma (LA-UNPC). (Meeting abstract). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol; 18:A1576 1999.
18. Mickiewicz E, Temperley G, Giglio R, Lerzo G, Jovtis S, Ventriglia M, Matwiejuk M, Rubio G, Alvarez A Taxol [trade] (paclitaxel) 1-hour infusion in recurrent head & neck cancer patients (RHN) (Meeting abstract). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol; 17:A1571 1998.
19. Ong YK, Tan EH, Wee J, Goh CB, Fong KW, Lee KS, Chua EJ Concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma of the undifferentiated type. Ann Acad Med Singapore; 28(4):525-8 1999.
20. Peters L.J. Harrisson M.L. Dimetri I.W.et all Acute and late toxicity associated with sequential bleomycin containing chemotherapy regimens and radiation therapy in the treatment of carcinoma of the nasopharynx. Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys. 1988 v.14.N4, 623-633.
21. Rodriguez CA, Alonso O, Fonseca E, Martin G, Sanchez P, Gomez-Bernal A, Salazar R, Garcia M, Garcia R, Barco E de, Lopez Y, Cruz JJ. Neoadjuvant 4-days continuous infusion of cisplatin (P) and 5-FU (F) with and without leucovorin in locally advanced carcinoma of the nasopharyngs (LANPC). Favorable long term results (Meeting abstract). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol; 17:A1579 1998.
22. Rossi A. Molinari R. et all. Adjuvant chemotherapy with vincristine, cyclophosphamide and doxorubicin after radiotherapy in local regional nasopharyngeal cancer; results oh a 4-eyar multicenter randomized study. J. Of Clin.Oncol. 1988 v.6.N 9 1401-1410.
23. Rivera F, Lopez-Brea M, Pascual C, Juan A D, Lopez-Vega JM, Sanz-Ortiz J, Isla D, Tres A, Rubio A, Rama J. Interim Analysis of a Phase III Study of Cisplatin and 5-FU Continuous Infusion (PF) Vs Cisplatin, UFT and Vinorelbine (UFTVP) as Induction Chemotherapy (IC) in Locally Advanced Squamous Cell Head and Neck Cancer (SCHNC). (Meeting abstract)./ Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol; 18:A1542 1999
24. Tan EH, Khoo KS, Wee J, Fong KW, Lee KS, Lee KM, Chua ET, Tan T, Khoo-Tan HS, Yang TL, Au E, Tao M, Ong YK, Chua EJ. Phase II trial of a paclitaxel and carboplatin combination in Asian patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma. / Ann Oncol; 10(2):235-7 1999.
25. Tsujii H. Kamada T. Tsujii H. Et all Improved results in the treatment of nasopharyngeal carcinoma using combined radiotherapy and chemotherapy. Cancer 1989 v 63 n 9 1668-72.
26. Wang C.C. Cai W.M. Hu Y.H. Gu X.Z. Long-term survival of 1035 cases of nasopharyngeal carcinoma. Cancer 1988 v.61, N 11, 2337-2341.
27. Zidan J, Kuten A, Robinson E. Intensive short cause chemotherapy followed by radiotherapy of locally advanced nasopharyngeal carcinoma. / Cancer; 77(10): 1973-7, 1996.
28. Zhang Y.W. Lui T.F. Fi G.X. Intracavitary radiation treatment of the nasopharyngeal carcinoma by the high dose rate after loading technique. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989 v. 16, N 2, 314-318.
