НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ РАЗВИТИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Моисеенко В.М.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Поиск путей улучшения результатов лечения больных диссеминированным раком молочной железы (РМЖ) ведется по следующим основным направлениям:
Синтез и изучение препаратов с принципиально новым механизмом действия является одним из наиболее перспективных направлений улучшения результатов лечения больных местно-распространенным и диссеминированным РМЖ.. Наиболее значимым шагом в этом направлении в последнее время является получение препарата на основе гуманизированного моноклонального антитела против рецепторов из группы эпидермального фактора роста HER-2-neu - трастузумаб. Показана высокая его эффективность (частота полных и частичных регрессов до 25%) у больных, резистентных к стандартному лечению. В настоящее время активно изучаются возможности использования пассивной иммунотерапии этим препаратом в комбинации с химиотерапией (таксанами) как с лечебной, так и адъювантной целью. Изучаются также возможности активной специфической иммунотерапии больных с этой локализацией рака на основе вакцин, приготовленных из белков, экспрессируемых опухолевыми клетками (MUC-1). Результаты этих исследований пока противоречивы.
В последнее время прошел клиническую апробацию и получил разрешение для практического использования новый опухолеактивируемый фторпиримидин - капецитабин. Особенностью этого препарата является способность метаболизироваться в опухолевой ткани и печени в активную форму (5-фторурацил). Связано это с повышенным уровнем активности в этих тканях фермента тимидин-фосфорилазы, который обеспечивает последний этап метаболизма препарата. Установлена высокая активность капецитабина у больных, резистентных к антрациклиновым антибиотикам и таксанам. Несомненным достоинством этого цитостатика является низкая гематологическая токсичность и возможность перорального применения в амбулаторных условиях. Несколько других препаратов, обладающих способностью активизироваться в опухоли, изучаются в настоящее время на предклинической и I фазе клинических исследований.
Перспективными являются принципиально новые препараты из группы ингибиторов ангиогенеза (TNP-470, ангиостатин и др.) и ингибиторов сигнальной трансдукции (L 778, 123, SCH 66336, R 115777). Особенностью их действия является преимущественно стабилизирующий эффект. Они особенно перспективны для применения в комбинации со стандартной химиотерапией и с адъювантной целью.
Продолжаются попытки повышения эффективности лечения с помощью преодоления лекарственной резистентности опухолевых клеток. С этой целью используется комбинация цитостатиков с препаратами, блокирующими активность гена множественной лекарственной резистентности (MDR) или регулируемого им "насоса"(Р-гликопротеина), удаляющего из клетки токсичные вещества. Опубликованные результаты исследований пока противоречивы и не соответствуют теоретическим ожиданиям.
Постоянно продолжается поиск новых комбинаций и режимов стандартных цитостатиков с целью повышения эффективности лечения. Наиболее перспективным считается использование таксанов (доцетаксел, паклитаксел) в еженедельном режиме, комбинации цисплатина и гемцитабина, длительные инфузии 5-фторурацила. Остается по-прежнему неясной роль высокодозной химиотерапии с трансплантацией элементов костного мозга как при лечении больных метастатическим РМЖ, так и с адъювантной целью у больных с высоким риском рецидива заболевания.
До настоящего времени клиницист при выборе между химиотерапией и гормонотерапией основывается на косвенных признаках гормоночувствительности, так как абсолютных пока неизвестно. Наиболее значимым из этих косвенных признаков является уровень рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона).
Выбор между разными схемами и препаратами химиотерапии осуществляется ещё более условно. При этом врач руководствуется в основном вероятностными категориями эффективности той или иной схемы. Между тем, очевидно, что чувствительность опухоли к различным цитостатикам индивидуальна и определяется молекулярно-биологическими особенностями клеток. Прогресс молекулярной онкологии позволил установить, что некоторые маркеры с успехом могут быть использованы для определения чувствительности или наоборот резистентности конкретной опухоли к отдельным лекарственным препаратам. Изучение молекулярно-генетических маркеров чувствительности и резистентности опухолей открывает реальные перспективы повышения эффективности лекарственного лечения больных РМЖ. К указанным маркерам относится, уже ставшее традиционным, определение уровня рецепторов стероидных гормонов, а также уровня экспрессии HER-2-neu. Крайне интересным представляется то, что больные с опухолями молочной железы, имеющие мутации гена р53, характеризуются высокой чувствительностью к химиотерапии таксанами, однако, менее чувствительны к другим цитостатикам, тамоксифену и лучевой терапии, чем опухоли без подобных мутаций. В перспективе, вероятно, одного гистологического заключения рака той или другой локализации будет недостаточно, необходима детальная молекулярно-генетическая характеристика опухоли, которая позволит максимально индивидуализировать лечение пациентов.
Почему диссеминированный РМЖ неизлечим? Почему внедрение новых высокоэффективных препаратов и их комбинаций не сопровождается значимым увеличением выживаемости? Может быть, причина в том, что при проведении химиотерапии мы не учитываем особенности кинетики опухолевого роста, частоту появления мутаций, сопровождающихся приобретением опухолью лекарственной резистентности? Ответы на эти вопросы и попытки модифицировать стандартные подходы к проведению химиотерапии логично вытекают из гипотезы Norton-Simon. Эта гипотеза предполагает, что опухоль растет по кинетике Gompertz'а, то есть с постоянным замедлением скорости. При этом возобновление роста предрешено даже в случае предшествующего выраженного регресса. Эта гипотеза позволяет дать объяснение отсутствию клинического эффекта альтернирующих циклов химиотерапии, которые считались крайне перспективными с точки зрения популярной до последнего времени гипотезы Goldie-Coldman'a.
Хорошо известно, что клеточная популяция у больных РМЖ гетерогенна и состоит из быстро растущих химиочувствительных и медленно растущих кинетически резистентных клеток. Согласно гипотезе Norton-Simon'a, для повышения эффективности лечения таких опухолей целесообразно сначала проводить максимально эффективную терапию быстро растущих опухолей и затем активно воздействовать на численно меньшие медленно растущие клетки. В связи с этим авторы гипотезы рекомендуют проводить лекарственное лечение применяя максимальные дозы в минимальные временные интервалы. При этом ожидается улучшение результатов не столько от эскалации дозы цитостатиков, сколько от интенсификации дозы, что предполагает сокращение интервалов между введением препаратов. И это следует дополнять последовательной терапией. Клиническая оценка правильности этой гипотезы проверяется в настоящее время в ряде исследований.
Таким образом, поиск путей улучшения результатов лечения больных диссеминированным РМЖ проводится постоянно по многим направлениям, многие из которых представляются весьма перспективными.
