РАЦИОНАЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ГОРМОНОТЕРАПИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
Б.П. Матвеев, Б.В. Бухаркин.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
К распространенному раку предстательной железы принято относить местно-распространенную опухоль (Т3-4) или опухоль с метастазами, или сочетание первого и второго. В настоящее время основным методом лечения больных распространенным раком предстательной железы является гормонотерапия, которая включает два подхода: монотерапия (кастрация, эстрогенотерапия, антиандрогены) или комбинированное лечение, включающее сочетание кастрации (хирургической или медикаментозной) с антиандрогенами. Цель лечения - создание андрогенной блокады.
С тех пор, как Huggins и Hodges показали гормональную зависимость рака предстательной железы, прошло уже более 50 лет, однако гормонотерапия по-прежнему остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли. Необходимо, между тем, четко понимать, что речь идет о паллиативном лечении, эффект от которого временный. При наличии отдаленных метастазов прогрессирование заболевания возникает обычно в течение первых двух лет, а продолжительность жизни после появления признаков прогрессии, как правило, исчисляется месяцами.
Стандартные методы гормонотерапии рака предстательной железы хорошо известны клиницистам, многократно обсуждались. Поэтому мы хотим остановиться лишь на некоторых современных концепциях лечения этого заболевания, которые, на наш взгляд, представляются важными. Когда начинать лечение? Что может дать монотерапия антиандрогенами в высоких дозах? Насколько необходима максимальная андрогенная блокада (МАБ)? Каковы возможности интермиттирующей терапии?
Сразу после внедрения в клиническую практику гормонотерапии начались споры об оптимальном времени ее проведения. В настоящее время гормонотерапию при распространенном раке предстательной железы стараются назначать как можно раньше в надежде на более позднее появление болевого синдрома и увеличение продолжительности жизни. Однако правильность такого подхода некоторыми исследователями (Lepor H., et al.,1982) ставится под сомнение.
Некоторые авторы предлагают альтернативную тактику лечения, исходя из того, что проведение гормонотерапии можно отложить до появления признаков прогрессирования заболевания. В этом случае лечение может позволить добиться ремиссии, и продолжительность жизни больного будет не меньше, чем при немедленном начале лечения. На основании данных рандомизированных исследований Объединенной группы исследований в урологии The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) Byar D.P. делает вывод о том, что "гормонотерапия при раке предстательной железы может быть отсрочена...". В этих работах не было выявлено неблагоприятных последствий отсроченного лечения и было отмечено, что многие больные с распространенным раком предстательной железы (по данным VACURG- 41%) умирают от сопутствующих заболеваний. Таким образом, ряд исследователей считает, что отсроченная гормонотерапия при раке предстательной железы имеет преимущества перед начатой сразу после постановки диагноза (Kirk D.,1987).
Более поздние исследования (Рабочая группа по изучению рака предстательной железы Совета по исследованиям в медицине, Англия), предварительные результаты которых были опубликованы в 1997 году, позволили авторам сделать вывод о более высокой эффективности раннего, сразу после постановки диагноза, начала гормонотерапии. Однако данные для подгрупп больных, у которых на момент постановки диагноза отсутствовали отдаленные метастазы, еще не окончательны.
Большинство методов эндокринотерапии рака предстательной железы направлено на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления его синтеза в яичках и коре надпочечников. Возможные варианты и методы андрогенной блокады представлены в таблице.
Методы андрогенной блокады
Идеальная терапия рака предстательной железы включает блокаду действия андрогенов на клеточном уровне предстательной железы, что реализуется снижением связывания дигидротестостерона с ядерным рецептором при конкурентном торможении или снижении концентрации цитоплазматического рецептора андрогенов.
Для блокады циркулирующих андрогенов используются как стероидные, так и нестероидные антиандрогены (андрокур, флуцином, анандрон, касодекс). Эти препараты нашли широкое применение в клинической практике, их эффективность хорошо изучена и прекрасно известна клиницистам.
Из современных концепций лечения распространенного рака предстательной железы заслуживает внимание монотерапия антиандрогенами. Результаты всех исследований, в которых оценивали эффективность монотерапии антиандрогенами, предоставили убедительные доказательства активности и в целом хорошей переносимости нестероидных антиандрогенов. Важным остается вопрос, можно ли добиться повышения эффективности лечения при повышении дозы, и какова эффективность монотерапии антиандрогенами в сравнении с таким стандартным методом, как кастрация. Целью ряда международных исследований стало установление эффективности больших доз касодекса (150 мг) в монотерапии. Значительный интерес представляют результаты, приведенные Iversen P. с соавт. (1998), проведших сравнительный анализ монотерапии касодексом и кастрации (хирургической или медикаментозной). В исследование были включены 1453 пациента с распространенным раком предстательной железы Т3-4М0 или доказанным М1. Анализ проводился после 4 лет наблюдения. В результате было показано, что для пациентов без метастазов действие касодекса эквивалентно кастрации и может являться альтернативой как хирургической, так и медикаментозной кастрации. У пациентов с отдаленными метастазами продолжительность жизни была на 42 дня больше в группе кастрации. Однако анализ качества жизни продемонстрировал значительное преимущество касодекса. Так, пациенты, получавшие 150 мг касодекса, сохраняли либидо и половую потенцию, а также физическую работоспособность на достоверно более высоком уровне, чем больные подвергнутые кастрации. Эти преимущества в качестве жизни чрезвычайно важны, учитывая паллиативный характер лечения. Таким образом, некоторое уменьшение времени выживания компенсируется значительным улучшением качества жизни. Аналогичные результаты представлены и в исследованиях Р. Schellhammer (1999), F.H. Schroder (1999), G.J. Kolvenbag, A. Nash (1999) и ряда других авторов. Однако на сегодняшний день еще нет достоверных данных о преимущественной эффективности данного вида лечения по сравнению со стандартными методами.
Билатеральная орхидэктомия (хирургическая кастрация) является эффективным методом снижения в крови основного биологически активного андрогена - тестостерона, но не оказывает действия на продукцию адренальных андрогенов. Препараты эстрогенного действия подавляют продукцию тестостерона яичками путем торможения секреции гонадотропинов и не действуют на секрецию адренальных андрогенов.
Использование аналогов ЛГРГ (LHRH) позволило добиться эффекта кастрации медикаментозным путем. Препараты этой группы (золадекс, лейопролид, декапептил, деферелин и др.) достаточно давно и прочно вошли в арсенал гормональных средств, применяемых для лечения распространенных форм рака предстательной железы.
В лечении диссеминированного рака предстательной железы в последние два десятилетия нашло широкое распространение использование комбинации кастрации (хирургической или медикаментозной) и антиандрогенов. Такая комбинация получила название максимальной андрогенной блокады (МАБ).
После публикации в 1982 г. работы Labrie F., сообщившего о фантастических преимуществах МАБ (94% частичных регрессий и 6% стабилизации), интерес к этой проблеме стал повсеместным и повлек за собой многочисленные клинические исследования. Итоги этих исследований неоднократно обсуждались в литературе. Однако до настоящего времени нет единого мнения о роли МАБ в лечении рака предстательной железы. Некоторые авторы показывали преимущества МАБ по сравнению с медикаментозной или хирургической кастрацией. С другой стороны, не было найдено преимуществ этого метода по сравнению с "золотым стандартом" лечения распространенного рака предстательной железы - кастрацией. В связи с этим были проведены ретроспективные анализы полученных в США и Европе результатов (Crawford et al 1989, Denis et al 1993, Janknegt et al 1993, Вertagna et al 1994).
Итоги многолетнего опыта применения МАБ подведены на двух международных консультациях по раку простаты (Монако,1996 и Париж,1999). Было отмечено, что в большинстве случаев применение МАБ по результатам сравнимо с кастрацией. Небольшое преимущество данный метод лечения имеет у больных с минимальным распространением болезни (единичные костные метастазы или поражение регионарных лимфатических узлов). Использование МАБ оказывает хорошее симптоматическое действие и способствует улучшению качества жизни больных, имеющих метастазы.
Однако, как при любом виде гормональной терапии, через какой-то промежуток времени МАБ теряет эффективность. В случае прогрессирования заболевания на фоне МАБ рекомендуется отменить лечение антиандрогенами, так как известен так называемый "синдром отмены антиандрогенов". После отмены антиандрогенов у 10-15% больных наступает временная стабилизация заболевания. Немаловажным аспектом, особенно для России, является экономическая сторона вопроса. Стоимость проведения МАБ очень высока, так как требует длительного применения дорогостоящих препаратов.
В последнее время появились сообщения о возможности проведения прерывистого лечения, так называемой интермитирующей блокады. Результаты рандомизированных исследований еще не получены. Однако предварительные данные свидетельствуют о том, что прерывистое назначение гормональных препаратов может длительно сохранить чувствительность к антиандрогенам и улучшает качество жизни, что связывается с восстановлением сексуальной функции и уменьшением побочных эффектов от длительного применения препаратов. При данном подходе значительно снижается стоимость лечения. Интермиттирующая блокада становится популярным методом лечения распространенного рака предстательной железы, однако, еще нет убедительных данных, что такой подход имеет преимущество в отношении продолжительности жизни по сравнению со стандартными видами лечения.
На 2-й международной консультации по раку простаты (Париж,1999) обсуждалась новая стратегия "step-up", при которой лечение начинается с монотерапии антиандрогенами, а аналоги LHRH добавляются при прогрессировании процесса (Reijke T.,1999). Все эти новые концепции пока находятся в стадии разработки, однако, они представляются прогрессивными по сравнению с принятыми стандартами.
В настоящее время большинство специалистов, занимающихся лечением больных раком предстательной железы, назначая тот или иной вид терапии, обязательно руководствуются не только стадией заболевания, но и анализом прогностических факторов, таких как уровень ПСА и динамика его изменения в процессе лечения, степень активности пациента, степень злокачественности опухоли и рядом других.
Исходя из анализа современной литературы и собственного опыта, мы рекомендуем обсудить следующую тактику первой линии лечения больных распространенным раком предстательной железы.
У больных с первично выявленным распространенным раком предстательной железы при благоприятном прогнозе (минимальное проявление болезни) - антиандрогены в стандартной дозировке.
При прогрессировании - МАБ (антиандрогены в сочетании с аналогами LHRH или хирургической кастрацией). При стабилизации процесса более 6 месяцев - интермитирующая блокада.
У больных с выраженным болевым синдромом и неблагоприятными прогностическими факторами - хирургическая кастрация, при прогрессировании - высокие дозы антиандрогенов.
