Э.И. Подольцева, И.А. Скороход, М.И. Зарайский.
Клинический центр передовых медицинских технологий, Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет.
Множественная миелома (ММ) до настоящего времени представляет проблему в терапии. Несмотря на то, что за последние 30 лет выживаемость пациентов, страдающих множественной миеломой, увеличилась в среднем от одного года до трех, полная ремиссия, не говоря уже о полном выздоровлении, при этом заболевании - редкость. Трудности в лечении больных множественной миеломой обусловлены чрезвычайной вариабельностью клинических проявлений и активности патологического процесса. Выживаемость пациентов с множественной миеломой колеблется от нескольких месяцев до многих лет (Андреева Н., 1983; Kyle R., 1988; Barlogie B. и др.,1992, 1999).
Тактика ведения больных множественной миеломой неоднозначна: при отсутствии признаков активности заболевания пациенты не нуждаются в лечении. Врач, устанавливая в начале заболевания диагноз, вынужден наблюдать пациентов несколько недель и даже месяцев, прежде чем он определит терапевтическую тактику. Потеря времени начала терапии у больных с прогрессирующей множественной миеломой может привести к быстрому развитию осложнений заболевания (почечная недостаточность, инфекции), которые вызовут затруднения в лечении, а иногда и отказ от наиболее эффективной терапии. Патологический процесс может оказаться столь злокачественным, что упущенное время станет роковым для пациента.
Основной задачей данного исследования явилось выявление основных прогностических признаков активности течения множественной миеломы для определения показаний к выбору оптимальных режимов химиотерапии.
Материал и методы
300 пациентов с множественной миеломой наблюдались в Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете и в Клиническом центре передовых медицинских технологий г. Санкт-Петербурга в период с I/1976 по IX/1999 год. Диагноз множественной миеломы ставился на основании критериев CLMTF (Chronic Leukemia-Myeloma Task Force, 1973).
Пациенты, у которых не было признаков прогрессирования, с так называемой дремлющей множественной миеломой (Kyle R., Greipp P., 1980), а также пребывающие в ремиссии без поддерживающей химиотерапии в течение 5 лет и более вошли в группу больных с индолентной множественной миеломой.
По результатам ответа на I линию общепринятой химиотерапии (сарколизин, циклофосфан, комбинация винкристина, циклофосфана, адриамицина, преднизолона; импульсы преднизолона) больных с прогрессирующим течением заболевания были выделены пациенты с активной множественной миеломой и агрессивной (рефрактерной к химиотерапии).
Для оценки эффективности лечения пользовались критериями CLMTF (Chronic Leukemia-Myeloma Task Force, 1968): полный ответ (ПО) - исчезновение моноклонального белка из крови и мочи, появление признаков заживления костной системы, нормализация содержания плазматических клеток в костном мозге; частичный ответ (ЧО) - уменьшение уровня моноклонального белка на і50% в двух подряд выполненных исследованиях; отсутствие ответа (ОО) - повышение или снижение в крови и/или моче моноклонального белка или содержания плазматических клеток в костном мозге менее чем на 50% и выявление новых очагов поражения костной системы; прогрессия заболевания (ПЗ) - при наличии следующих критериев: 1) повышение концентрации моноклонального белка в крови и/или в моче >50% (не менее чем на 10 г/л) в двух пробах, взятых в течение двух недель; 2) увеличение размеров очага костной деструкции >50%, или появление новых очагов деструкции, или экстрамедуллярных плазмоцитом; 3) увеличение содержания плазматических клеток в костном мозге на 50% при снижении концентрации гемоглобина на 20 г/л, или появление гиперкальциемии при повышении уровня креатинина в крови. Оценка эффективности лечения проводилась после I, III, VI, XII курсов химиотерапии и через каждые 6 месяцев после прекращения лечения (при получении ПО или ЧО).
Произведены также исследования по изучению биологии опухолевых клеток (активность ядрышко образующих регионов (ЯОР) плазматических клеток, уровень сывороточного интерлейкина 6 (ИЛ-6)) и некоторых показателей клеток иммунокомпетентной системы (HLA-антигены класса I (локусы А и В), активности интерлейкина 1 (ИЛ-1), интерлейкина 2 (ИЛ-2), активности естественных киллеров (ЕК) и оценена роль этих показателей в прогнозировании активности течения заболевания. При оценке достоверности различий уровня ИЛ-6 в сыворотке больных с различной активностью множественной миеломы был использован непараметрический критерий U (Вилкоксона-Манна-Уитни), т.к. разброс полученных результатов в группах был велик (0-450 ед./мл).
Статистическая обработка результатов тестирования HLA-антигенов класса I (локусы А и В) производилась с использованием критерия c2.
Статистический анализ полученных результатов проводился на ЭВМ ЕС-1033 и индивидуальном компьютере РС/АТ с применением пакета прикладных программ BMDP (Bio-Medical Computer Program, P-series) University of California, Los Angeles, USA (1981).
Результаты
Медиана выживаемости всей популяции больных множественной миеломой составила 36 месяцев. 5-летняя выживаемость равнялась 37,5 %, 10-летняя - 20%. Кривая выживаемости пациентов с индолентным течением множественной миеломы не достигла 50% снижения за период наблюдения. Медиана выживаемости пациентов с активным течением множественной миеломы составила 72 месяца, а с агрессивным течением - 24 месяца (Р=0,0000). 5-летняя выживаемость у больных с индолентным течением равнялась 87,5%, так же как и 10-летняя выживаемость. В группе пациентов с активным течением заболевания 5-летняя выживаемость составила 65%, 10-летняя выживаемость - 17,5%. Из группы больных с агрессивной множественной миеломы ни один не дожил до 5-летнего срока наблюдения.
В общей популяции наблюдавшихся больных у 24 (10,8%) отмечалось индолентное течение множественной миеломы, у 87 (39,2%) - активное течение множественной миеломы и у 111 пациентов (50,0%) было установлено агрессивное течение множественной миеломы.
Из 25 исследованных простых клинико-лабораторных признаков у пациентов с множественной миеломой была получена корреляция активности течения заболевания с 19 признаками. Очень высокая корреляционная связь (Р=0,0000) была установлена между активностью течения и содержанием плазматических клеток в костном мозге, морфологией плазматических клеток, морфологическими признаками дисгемопоэза в гранулоцитарном ростке костного мозга, уровнем гемоглобина в крови, сдвигом лейкоцитарной формулы влево, концентрацией креатинина в крови, уровнем сывороточного beta-2-микроглобулина (С beta2 M), общим соматическим статусом пациента, степенью костных повреждений. Высокая корреляция была получена между активностью течения и стадией заболевания по Durie и Salmon (1975) (Р=0,0000). Выявлена также корреляционная связь активности течения и с другими рутинными клинико-лабораторными признаками: с полом (Р=0,0049), с СОЭ (Р=0,0395), с концентрацией моноклонального белка в крови (Р=0,0038), с суточной протеинурией (Р=0,0009), с концентрацией альбумина в крови (Р=0,0170), с количеством лейкоцитов в периферической крови (Р=0,0236), с количеством тромбоцитов в периферической крови (Р=0,0041), с морфологическими признаками дисгемопоэза в эритроидном ростке костного мозга (Р=0,0332), с морфологическими признаками дисгемопоэза в мегакариоцитарном ростке костного мозга (Р=0,0002).
Не было получено корреляционной связи между активностью течения множественной миеломы и возрастом (Р=0.2217), абсолютным количеством лимфоцитов в периферической крови (Р=0,4849), абсолютным количеством моноцитов в периферической крови (Р=0,6158), концентрацией кальция в крови (Р=0,3253), классом моноклональных иммуноглобулинов (Р=0,0615), типом моноклональных иммуноглобулинов (р= 0,2273).
В результате многофакторного дискриминантного анализа рутинных клинико-лабораторных признаков, коррелирующих с активностью течения множественной миеломы, были выделены основные 8, значения которых в совокупности позволяют определить вариант течения заболевания в момент постановки диагноза множественной миеломы у 83,3% больных.
Установлено, что доля пациентов, страдающих индолентной множественной миеломой, невелика, и в основном это женщины. Содержание плазматических клеток в костном мозге при этом варианте течения множественной миеломы не превышает или слегка превышает 10%. Морфологический тип клеток зрелый. Костные повреждения, как правило, отсутствуют. Концентрация креатинина в крови нормальная. Уровень С beta-2 М не превышает 6 мг/мл. Сдвига лейкоцитарной формулы влево не бывает. Могут быть морфологические признаки дисгемопоэза в гранулоцитарном ростке.
Активной множественной миеломой страдают мужчины и женщины, последние чаще. Содержание плазматических клеток в костном мозге более 10%. Морфологический вариант заболевания - зрелый и незрелый, редко плазмобластный. Характерны умеренные костные повреждения. Уровень креатинина в крови нормальный или повышенный. Концентрация С beta-2 М колеблется от нормальной до превышающей 6 мг/мл. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево отсутствует. Морфологические признаки дисгемопоэза в гранулоцитарном ростке костного мозга встречаются редко.
Агрессивной множественной миеломой болеют в основном мужчины. У женщин агрессивная множественная миелома встречается также часто, как и активная множественная миелома. Содержание плазматических клеток в костном мозге значительно превышает 10%. Морфологический вариант заболевания незрелый или плазмобластный, крайне редко зрелый. Костные повреждения очень выражены или могут отсутствовать. Уровень креатинина в крови нормальный или повышенный. Концентрация С beta-2 М как правило превышает 6 мг/мл. Характерен сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Морфологические признаки дисгемопоэза в гранулоцитарном ростке костного мозга отсутствуют.
Таким образом, согласно полученным данным, в 83,3% случаев, зная простые, легко определяемые лабораторные признаки, можно индивидуально определить вариант течения множественной миеломы.
Можно полагать, что вариант течения множественной миеломы должен отражаться на целом ряде показателей, характеризующих функциональное состояние клеток крови, в первую очередь миеломных клеток, лимфоцитов, моноцитов. Для ответа на этот вопрос нами были исследованы некоторые показатели, в определенной мере характеризующие активность этих клеток.
Установлено, что в группе больных с агрессивным течением множественной миеломы среднее количество гранул серебра в ядрышках плазматических клеток составило 20,37±6,3, что достоверно выше по сравнению с группой больных с активной множественной миеломой - 14,39±3,5 (Р<0.001) и индолентной - 10,8±2,5 (Р<0.001). В группе больных с активным течением заболевания данный показатель также был достоверно выше по сравнению с группой больных с индолентным течением множественной миеломы (Р<0.01). Таким образом, полученные результаты определения активности ЯОР свидетельствуют о возможности использования этого показателя в качестве дополнительного прогностического критерия определения активности течения заболевания.
При изучении уровня ИЛ-6 в сыворотке крови больных множественной миеломой самые высокие значения этого показателя отмечались в группе с агрессивным течением множественной миеломы. Средние величины уровня ИЛ-6 у больных активной и индолентной множественной миеломой были достоверно выше, чем в группе здоровых доноров (Р<0.01).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что сывороточный уровень ИЛ-6 у больных с агрессивным, активным и индолентным течением множественной миеломы имел достоверные межгрупповые отличия (Р<0,01).
Распределение HLA-антигенов класса I в общей группе больных множественной миеломой свидетельствует о том, что частота встречаемости антигена HLA-B13 в группе больных множественной миеломой в три раза превосходила таковую в контроле (Р<0,01). При этом установлено, что повышение встречаемости антигена HLA-B13 более характерно для агрессивной множественной миеломы, менее - для активной и не типично для индолентной множественной миеломы.
Корреляционной связи между уровнем активности ИЛ-1, спонтанно продуцируемой моноцитами периферической крови (МПК), а также индуцированной пирогеналом и вариантом течения множественной миеломы получено не было. Однако доля пациентов с высокими значениями ИЛ-1, спонтанно и индуцированно продуцируемого МПК, увеличивается по мере нарастания активности множественной миеломы. Для окончательных выводов о роли ИЛ-1 в активности течения множественной миеломы необходимы дальнейшие исследования.
Была выявлена корреляционная связь между уровнем активности ИЛ-2, продуцируемого in vitro мононуклеарными клетками периферической крови (МНКПК), и вариантом течения множественной миеломы (Р=0,0058). Высокий уровень активности ИЛ-2 определяется только у пациентов с индолентной множественной миеломой, в то время как низкий уровень активности (<10 ед./мл) регистрировался у пациентов с агрессивной множественной миеломой (60%) (Р=0,0058). Таким образом, по мере нарастания активности течения заболевания способность МНКПК к продукции ИЛ-2 снижается у больных множественной миеломой. При агрессивной множественной миеломе ЕК активность мононуклеарных клеток периферической крови очень низкая, у 90% больных она составила менее 20%. В группах же больных с индолентной и активной множественной миеломе доминировали пациенты со средним и высоким значениями ЕК активности (Р=0,0093).
Выводы
Таким образом, использование установленных простых клинико-лабораторных признаков позволяет у 83% больных множественной миеломой уже при постановке диагноза прогнозировать течение заболевания и определить терапевтическую стратегию и тактику.
Выявленные особенности функционального состояния мононуклеарных клеток, HLA фенотипа, активности ЯОР плазматических клеток и продукции ИЛ-6 при различных вариантах течения множественной миеломы позволяют не только глубже понять биологию этого заболевания, но применять также эти данные для корректной оценки прогноза течения множественной миеломы.
