Материалы конгрессов и конференций

III РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

КОРРЕКЦИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ХИМИОТЕРАПИИ.

Гершанович М.Л.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург

Основные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта при химиотерапии злокачественных опухолей - рвота и тошнота, диарея реже - задержка стула и мукозиты с поражением слизистой полости рта в значительной степени отягощают состояние больных и часто служат препятствием для продолжения лечения с должной интенсивностью, требуя коррекции. Особенно опасным представляется сочетание этих побочных эффектов между собой с однонаправленностью в сторону нарушений водно-электролитного и энергетического баланса, всасывания в кишечнике, как следствие ведущих к потере веса, кахексии, снижению иммунной защиты, риску серьезных инфекций и ослаблению ответа на химиотерапию. Ближайшие механизмы упомянутых осложнений могут быть различны, отражая, в той или иной степени, особенности токсического действия отдельных групп цитостатиков, что обуславливает необходимость раздельного подхода к их предупреждению и коррекции.

Одним из наиболее ранних проявлений диспепсического синдрома, осложняющего применение цитостатиков, является возникающая в течение 24 часов от начала химиотерапии острая рвота и тошнота, которые нередко приобретают отсроченный характер и продолжаются в течение нескольких дней, несмотря на прекращение лечения. Закономерность (частота) возникновения, интенсивность и продолжительность рвоты и тошноты зависят от эметогенного потенциала цитостатиков или их комбинации, которые по этому признаку могут быть разделены на несколько групп (см. табл.1). После того, как была установлена роль серотонина как медиатора рвотного рефлекса в центральных структурах, прежние методы фармакологической коррекции рвоты антигистаминами, бензодиазепинами, антихолинергическими средствами и даже ингибиторами Д2 рецепторов дофамина (производными фенотиазина - метеразином, этаперазином, бутирофенонами, галоперидолом и дроперидолом), за исключением, возможно метоклопрамида (реглана, церукала), механизм действия которого связан частично с блокированием рецепторов серотонина, в общем, потеряли свое значение.

Перечисленные фармакологические агенты уступили место гораздо более сильным антиэметикам из числа блокаторов рецепторов серотонина 3-го типа - антагонистов 5-НТ3 рецепторов, к которым относятся трописетрон (навобан), ондансетрон (зофран, латран, эмесет-4 и 8), гранисетрон (китрил) в лекарственных формах для инъекций и приема внутрь (ондансетрон - еще и в суппозиториях), а также не нашедший широкого применения в отечественной практике доласетрон месилат (анземет). Навобан, зофран и китрил обладают близкой антиэметической активностью при условии применения в разных дозах и режимах (у 80-90% больных при умеренно эметогенной и 49-72% - в случае высоко эметогенной химиотерапии цисплатином).

Таблица №1:
Характеристики эметического действия основных противоопухолевых препаратов (модифицировано по Fischer D.S., Knobf M.T., Durivage H.J. The Cancer Chemotherapy Handbook.-Fifth edition.-Mosby.-St.Louis, Baltimore, Boston etc.-1997).

В исследованиях, проведенных, в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России при 274 циклах высоко- и умеренно эметогенной однотипной химиотерапии полный контроль острой рвоты мог быть достигнут в результате внутривенной инъекции навобана у 92,5-97,7% больных, зофрана (или эмесета-4) - 97,7% леченных и китрила - в 97,3% случаев.

Различия не только в величине суточных доз, позволяющих получить примерно одинаковый антиэметический эффект (для навобана - 5 мг, китрила - 2-3 мг, зофрана - 32 мг, анземета - 150-200 мг), но также по активности при острой и отсроченной рвоте, замечены лишь при рандомизированных исследованиях, проведенных "двойным слепым" методом. Эти различия оказались более заметными между китрилом и зофраном, чем в сопоставлении с навобаном. С помощью китрила удавалось полностью предупредить рвоту от сравнительно высоких доз цисплатина (>50 мг/м²) в среднем у 64% больных, тогда как аналогичный эффект зофрана наблюдался в 49% случаев. Последние сравнительные исследования (Yalzin S., et.al., 1999) в условиях умеренно эметогенной химиотерапии позволили зарегистрировать полный контроль острой рвоты зофраном, навобаном и китрилом, соответственно, у 38,8%, 58,8% и 73,7% больных и отсроченной - в 38,8%, 52,9% и 73,7% наблюдений. В суммах показателей полного и частичного предупреждения рвоты (82,3-89,5%) статистически достоверные различия не отмечались.

Эффективность антиэметического действия перечисленных антагонистов 5-НТ3 рецепторов, не всегда удовлетворительная на фоне химиотерапии цисплатином, повышается при совместном применении с дексаметазоном (10-20 мг внутривенно) или, что менее рационально, с очень высокими дозами (250 мг) метилпреднизолона. Этот принцип уже нашел использование в онкопедиатрической практике с новой лекарственной формой ондансетрона в сиропе. Собственный опыт исследований, проведенных в отделении детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России показывает, что в результате приема внутрь ондансетрона в сиропе (8 мг/сут.) на фоне 4-8 мг/сут. дексаметазона полный контроль рвоты при комбинированной химиотерапии высоко- и умеренно эметогенными цитостатиками достигался у детей в 92,3% случаев, тошноты - в 69,3% наблюдений практически без каких-либо побочных эффектов. Там же ранее изучавшийся навобан (5 мг/м², но не более 5 мг внутривенно без дексаметазона перед началом химиотерапии) привел к полному предупреждению острой рвоты у 68,7% и частичному - у 25% детей.

При безопасности применения сравнимых в случае использования совместно с дексаметазоном антиэметических эффектах антагонистов 5-НТ3 рецепторов остается актуальным вопрос выбора лучшего из них. Для решения этого вопроса приходится привлекать и другие факторы: удобство применения - струйное быстрое внутривенное введение или более длительная инфузия, возможность приема внутрь без потери эффективности и, не в последнюю очередь, экономическую целесообразность. Совокупность многих показателей позволяет выделить преимущества китрила и навобана по отношению к зофрану, а по экономическому фактору - по-видимому, китрила. В том же аспекте обращают на себя внимание результаты недавно завершенного многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного клиникой Мейо (США) с участием 1085 больных и установившего, что прием внутрь 2 мг китрила и внутривенное введение 32 мг зофрана на фоне кортикостероидов и комбинированной химиотерапии циклофосфамидом (500-1200 мг/м²) и карбоплатином (300 мг/м² или более) дает одинаковый антиэметический эффект, но с большими побочными действиями зофрана (головокружение - у 9,6% больных против 5,4% у китрила, и нарушения зрения - в 4,2% и 0,6%, соответственно). В целях оптимального выбора антагониста 5-НТ3 рецепторов, должен быть упомянут не так давно установленный (правда, по своей значимости нуждающийся в воспроизведении) факт полного контроля рвоты китрилом (гранисетроном) у 53-60% из 456 больных, получавших химиотерапию высоко- и умеренно эметогенными цитостатиками после неэффективного применения метоклопрамида с дексаметазоном и зофраном (Carmichaеl et.al., 1998).

Новые перспективы преодоления рефрактерности к антагонистам 5-НТ3 рецепторов, очевидно, открывают только что опубликованные данные (Gralla R., 1999) о совместном применении последних с дексаметазоном и соединениями из нового класса антагонистов рецепторов нейрокинина (NK-1 рецепторов), который принимает участие в механизмах возникновения рвоты.

Далеко не все противоопухолевые препараты вызывают другое осложнение химиотерапии - диарею, хотя по сводным данным считается, что она отмечается у 75% подвергающихся химиотерапии. Диарея совершенно не характерна для средств гормонотерапии. Кроме эстрацита, вызывающего диарею видимо за счет алкилирующего действия остатка бис-(b-хлорэтиламина), примерно у 50% больных, другие эстрогены, антиэстрогены, препараты "второй" и "третьей" линии гормонотерапии (ингибиторы ароматазы и прогестины), LHRH-аналоги и антиандрогены редко проявляют подобные свойства. В частности, по сводной статистике вероятность возникновения диареи составляет: для октреотида (сандостатина) - 13%, флутамида - 12%, касодекса - 10%, аримидекса - 8%, аминоглютетимида (ориметена) - 3,9%, тамоксифена - 2,0%, золадекса - 2,0%, фемары - 1,0%. Прогестины (провера, мегейс) вызывают диарею только в очень высоких дозах, для диэтилстильбэстрола и антиандрогена андрокура это осложнение не описывается.

Цитостатическая терапия сопровождается диареей с гораздо большей частотой. Из данных, проанализированных по сводкам о побочных эффектах 43 цитостатиков, используемых в настоящее время в онкологической практике, диарея с частотой более чем у 10% больных регистрируется в результате применения 18 препаратов. Выделяются по высокой вероятности возникновения этого симптома идарубицин (20-73%), томудекс (60%), 5-фторурацил (12-57%; выше в комбинации с фолинатом кальция), топотекан (25-42%, из них IV степени - 5%), навельбин (18-38%), тенипозид (33%), гемзар (8-31%), иринотекан (15-25% IV степени), оксалиплатин или элоксатин (12-25%, III-IV cтепени -3-7%; в комбинации с 5-фторурацилом и фолинатом кальция - 84%, в т.ч. III-IV степени - 25%), цитарабин (особенно в комбинации с доксорубицином), дактиномицин и метотрексат (большей частью при приеме внутрь). Вместе с тем, имеются цитостатики, для которых осложнение в виде диареи является редким: блеомицин, бисульфан, лейкеран (хлорбутин), этопозид, ломустин, тиофосфамид, винбластин, гидроксимочевина, но неожиданным образом, у некоторых из них резко учащается при использовании в липосомах (от единичных случаев до 38% у рубомицина) или очень незначительно снижается (для доксорубицина - с 10% до 8%).

В подавляющем большинстве случаев диарея обусловлена прямым токсическим действием цитостатиков на одну из самых активно пролиферирующих тканей - эпителий тонкой и толстой кишки и реже связана с холинэргическим механизмом (иринотекан) или развитием патогенной флоры в кишечнике (при фебрильной нейтропении). Повреждению часто сопутствует своеобразная воспалительная реакция и образование язв (язвенный энтероколит, принимающий весьма тяжелое течение). Однако, чаще всего диарея на этом фоне является следствием нарушения баланса между абсорбцией пищевых веществ, солей желчных кислот, секрета поджелудочной железы и реабсорбцией (понижением обратного всасывания) электролитов и воды в дистальных отделах кишечника.

Исходя из общих почти для всех цитостатиков механизмов токсической диареи, меры по ее коррекции заключаются, прежде всего, в регидратации с восстановлением баланса (восполнением потери) электролитов, процесса реабсорбции последних, регуляции флоры (кроме антибиотиков, используемых только в случае фебрильной нейтропении). Простейшим и эффективным способом регидратации, позволяющим избежать во многих случаях парентерального введения растворов электролитов, является обильное питье (до 2-3 л/сут. при контроле рвоты) достаточно простого изо-осмолярного состава из 1 чайной ложки поваренной соли, 1 чайной ложки питьевой соды, 4 столовых ложек сахарного песка, 1 стакана фруктового сока (желательно яблочного, черносмородинного, из черноплодной рябины или грейпфрутового) на 1 л воды. Эффективным средством коррекции осложнения является лоперамид (имодиум), прием которого несколько раз в день в качестве синтетического опиата не только тормозит повышенную перистальтику кишечника и успокаивает сопутствующие боли в животе, но также подавляет избыточную секрецию и стимулирует реабсорбцию в ворсинках поврежденной слизистой. Более частый, чем обычно прием лоперамида, в частности, является основным средством остановки диареи, индуцированной иринотеканом (КАМПТО). Сообщается, что в большинстве случаев неэффективного применения лоперамида способны остановить за счет гипосекреторного действия диарею, вызванную 5-фторурацилом, подкожные инъекции синтетического производного естественного гормона соматостатина - октреотида (сандостатина), правда в больших дозах - от 0,25 до 0,5 мг три раза в сутки (Maule W.F., 1996).

Дополнительными факторами коррекции диареи служит прием внутрь противовоспалительных вяжущих и, одновременно, калоформирующих средств (например, в прописи: карбонат кальция 1,5 г + висмута нитрат основной 0,5 г + дерматол 0,5 г) и растительных отваров, экстрактов или настоев (ромашки, зверобоя, коры дуба, порошка из мускатного ореха, отвара коры граната и др.), а также одного из биопрепаратов - колибактерина, лактобактерина, бификола, бифидумбактерина или бактисубтила. Сохраняют свое значение принципы диеты и режима: преимущественно бесшлаковая (бедная клетчаткой) высоко калорийная, богатая белком пища комнатной температуры или теплая, принимаемая малыми порциями и часто, отказ от газированных напитков, молока и молочных продуктов, сырых овощей и фруктов (за исключением бананов и аспарагуса, содержащих большое количество калия, как и печеный картофель), постельный режим, сидячие теплые ванны.

В противоположность диарее задержка стула является редким осложнением цитостатической терапии и характерна, в основном, как нейротоксический эффект (атония кишечника) винкаалкалоидов винкристина и навельбина (8-18%), химиотерапии гемзаром (6-30%) и даже иринотеканом (13%). Из средств гормонотерапии подобное осложнение вызывают только аримидекс (7%) и касодекс (7-17%). Факторы, способствующие задержке стула, - гиподинамия, пожилой возраст, прием диуретиков, антихолинэргических средств, фенотиазинов, антидепрессантов, препаратов железа, кальция, антагонистов кальциевых канальцев, антипаркинсонических препаратов, антацидов, содержащих гидроокись алюминия, пища, бедная клетчаткой и, в первую очередь, применение наркотических анальгетиков.

При отсутствии отягчающих факторов задержка стула не составляет больших проблем при профилактике и коррекции диетой, богатой клетчаткой (овощи, фрукты, особенно, чернослив, орехи, изюм), адекватным приемом жидкости, легкими физическими упражнениями, слабительными растительного происхождения (препараты сенны, крушины, ревеня), бисакодилом в таблетках и суппозиториях с отменой средств, полвозможности перечисленных выше. Применение солевых слабительных является крайней и нежелательной мерой.

Практически только задержка стула, доходящая изредка до степени частичной непроходимости и вызванная винкаалкалоидами (в основном, винкристином и большей частью при передозировке), требует специальных "патогенетических" мер детоксикации: приема внутрь обладающей нейромедиаторными свойствами и способствующей синтезу ацетилхолина глютаминовой кислоты (до 3-4 г в день), больших доз цианокобаламина (витамина В12) по 1000 мкг ежедневно внутримышечно в течение 7-10 дней, инъекций прозерина или галантамина в обычных дозах. Как правило, эти меры в подавляющем большинстве случаев успешны, но сам факт возникновения осложнения заставляет воздержаться от повторных курсов химиотерапии с винкристином или снизить его разовую дозу.

Отдельную проблему составляют профилактика и лечение мукозитов полости рта (орофарингеальной области), возникающих как результат прямого повреждающего действия цитостатиков на интенсивно пролиферирующие клетки слизистой, обычно в сроки от 5 до 16 дней после начала химиотерапии и длящиеся 10-14 дней после ее завершения. К числу особенно часто вызывающих мукозиты (стоматиты) препаратов относятся доцетаксел (56%, из них 9% III-IV cтепени), идарубицин (50%), тенипозид (76%), томудекс (48%), L-аспарагиназа (15%), доксорубицин (около 10%), а также бусульфан (милеран, миэлосан), 5-фторурацил, дактиномицин и блеомицин. Мукозиты полости рта, в т.ч. и язвенные, вовлекающие язык, слизистую оболочку щек, губ, десны и реже - твердого неба, могут сопровождаться ксеростомией (сухостью полости рта) язвенно-некротическим гингивитом, ангулярным хейлитом и суперинфекциями - от бактериальной до дрожжевой и вирусной, что резко осложняет их течение. Факторами, способствующими развитию мукозита полости рта и затягивающими его течение, является исходное состояние местной флоры (недостаточные гигиенические мероприятия), рвота (раздражающее действие желудочного сока), токсическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов < 1000 в 1 мм³).

Возможности профилактики этого тяжелого по субъективной симптоматике (болевой синдром) и объективному значению (отказ от приема пищи, генерализация инфекции, необходимость прекращать химиотерапию, высокая вероятность рецидива при повторных циклах последней) осложнения минимальны. Надежды на превентивный эффект местных аппликаций раствора аллопуринола, бета-каротина, сукралфата, формирующего на слизистой защитный слой, не оправдались. Сокращение частоты и тяжести течения мукозита полости рта, вероятнее всего за счет профилактики инфекций, было получено в рандомизированном "дважды слепом" исследовании с плацебо лишь при контактном применении (частые орошения) 0,1-0,12% раствора сильного антисептика хлоргексидина у больных лейкозом и миелодепрессией.

Паллиативное лечение осложнения предусматривает прием мягкой по консистенции пищи с отказом от острых, соленых, кислых и горячих блюд, обработкой перед едой полости рта местными анестетиками (1-5% раствор лидокаина, предпочтительно только поврежденных участков во избежание полной потери вкуса), "маломикробную диету", известную по использованию при трансплантации костного мозга и фебрильной нейтропении, молочные коктейли с мороженым, полоскания растворами антацидов (бикарбоната натрия). Специфических лекарственных средств для лечения мукозита полости рта не существует, но применение аппликаций на пораженную слизистую масла облепихи, слабого раствора прополиса в молоке, витамина В12 из ампул, полоскания 2% раствором метилурацила (на 2% раствора натрия бикарбоната) способствуют заживлению язв, регрессии воспаления и эпителизации. Контроль локальной инфекции (чаще всего - Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Escherihia coli) может быть осуществлен с помощью указанных выше растворов хлоргексидина, полосканий с растворимыми антибиотиками (гентамицином, линкомицином и др.), аппликаций на язвы суспензии тетрациклина в условиях нейтропении. Кроме того, при сопутствующей нейтропении необходимо системное применение антибиотиков широкого спектра, антигрибковых препаратов (нистатин, защечные таблетки леворина), стимуляция лейкопоэза и иммунитета препаратами гемопоэтических колониестимулирующих факторов (лейкомакс, нейпоген, граноцит).

Не всегда обращается внимание на сопровождающую мукозит ксеростомию. Тем не менее, сухость полости рта из-за отсутствия адекватного слюноотделения резко ограничивает качество жизни больных, вызывая трудности общения (речи и питания) и, одновременно, снижение барьерной функции слизистой против инфекции. Способствует регрессии этих явлений полоскание стерильной водой или физиологическим раствором, раствором бикарбоната натрия, снижающим вязкость слюны, и способствующие активизации слюноотделения жевательные резинки без сахара, разведенный лимонный сок с искусственными заменителями сахара, сосание кусочков льда. Эффективны аппликации препаратов-заменителей слюны в аэрозолях (Xerolube, Glandosane Saliva Substitate), которые являются любрикантами для слизистой, но не выполняют антимикробные функции натуральной. В некоторых онкологических центрах Великобритании в качестве любриканта при ксеростомии используется так называемая "коннектикутская пропись", состоящая из 12 г метилцеллюлозы, 0,2 мл лимонной эссенции (ароматизатора и стимулятора слюноотделения) и 1200 мл воды, применяемая малыми порциями в 3,0-5,0 мл ежечасно для смачивания слизистой при отсутствии болезненных язв (афт).

Система коррекции основных желудочно-кишечных осложнений в химиотерапии, как видно, довольно сложна и требует согласованности всех мер их профилактики и лечения в комплексе для получения оптимальных результатов.