БИСФОСФАНАТЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАННИМ И ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ.
Р.Е. Колеман
Великобритания
По мере приближения третьего тысячелетия перед нами открываются новые возможности лечения метастатического поражения скелета. Это связано с усовершенствованием реконструктивных ортопедических операций, развитием лучевой терапии, внедрением новых цитостатических и гормональных методов лечения и возможностью использования бисфосфонатов для предотвращения и лечения костных осложнений.
Бифосфонаты являются новым классом препаратов для лечения костных метастазов. Кроме того, что они являются препаратами выбора для лечения гиперкальциемии [1-3], рандомизированные исследование четко демонстрируют, что длительное применение бисфосфонатов статистически достоверно уменьшает число костных метастазов и патологических переломов при раке молочной железы [4-6] и множественной миеломе [7-9], что сопровождается уменьшением болевого синдрома, количества используемых обезболивающих и улучшением качества жизни.
В настоящее время стал более ясным механизм развития костных метастазов [10]. Известно, что опухолевые клетки выделяют факторы, активирующие остеокласты, резорбирующие костную ткань. При резорбции костной ткани выделяются цитокины и факторы роста, которые не только привлекают опухолевые клетки в костную ткань, но и способствуют их росту и пролиферации. Подавление костной резорбции может оказывать ингибирующее влияние на прогрессию костных метастазов. Большое количество исследований на животных указывает, что бисфосфонаты могут предотвратить развитие костных метастазов, и это дает возможность для их использования в качестве профилактического средства.
Все бисфосфонаты характеризуются наличием Р-С-Р структуры, которая обеспечивает их активное связывание с костным матриксом, а также боковой цепи, которая определяет их активность, побочные эффекты и механизм действия. Бисфосфонаты проникают в костную ткань, концентрируясь вокруг остеокластов и создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. Бисфосфонаты захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомных ферментов [11].
Другой эффект бисфосфонатов заключается в апоптозе остеокластов, что подтверждается появлением особых изменений в клетке и структуре ядра [12]. Одновременно отмечается потеря клетками-предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что приводит к уменьшению числа остеокластов. Бисфосфонаты воздействуют также на остеобласты и макрофаги в зоне косной резорбции, ингибируя синтез остеокласт стимулирующих факторов [14]. Проведенные исследования указывают на то, что бисфосфонаты могут индуцировать апоптоз в клетках миеломы человека [15].
Бисфосфанаты при костных болях.
Лучевая терапия - основной метод лечения при костных болях, но возможности ее ограничены из-за значительной диссеминацией очагов поражения, а также мигрирующего характера болей у многих пациентов. Бисфосфонаты предоставляют альтернативу лучевой терапии при лечении этих пациентов.
В основном исследования с бисфосфонатами при костных болях проводились у больных с метастатическим поражением скелета при диссеминированном раке молочной железы. В большинстве исследований использовался памидронат, но внутривенное введение клодроната также эффективно при болевом синдроме. Клодронат имеет короткую продолжительность действия по сравнению с памидронатом, поэтому для хорошего контроля болевого синдрома инфузии клодроната необходимы каждые 10-14 дней, тогда как памидронат вводится каждые 4-8 недель [18-19]. Для получения стойкого эффекта необходимо внутривенное введение бисфосфоната. Имеющиеся в настоящее время пероральные бисфосфонаты обладают лишь незначительным анальгезирующим эффектом.
Наше собственное исследование одноразовой инфузии высоких доз памидроната (при отсутствии специфической противоопухолевой терапии) демонстрирует, что субъективное улучшение наступает у половины пациентов (18,19), при этом эффект бисфосфонатов при болях независим от природы опухоли и характера метастатического поражения скелета (литические или бластические метастазы).
Дополнительно в этих исследованиях показана важная зависимость между интенсивностью болевого синдрома, обусловленного метастатическим поражением скелета, и степенью костной резорбции. Эффект на ведение коррелировал с биохимическими изменениями. Больные с более чем 50% падением концентрации деоксипиридинолина, маркера костной резорбции, чаще отмечали уменьшение болевого синдрома, чем те, у кого падение концентрации деоксипиридинолина составляло менее 50% [22]. Возобновление болевого синдрома сопровождается ростом концентрации деоксипиридинолина.
В последних исследованиях обнаружено, что уровень другого специфического маркера резорбции Ntx (фрагмент коллагена I типа) до лечения может предсказывать эффективность бисфосфонатов. У пациентов с уровнем Ntx вдвое выше верхней границы нормы частота обезболивающего эффекта составила 13%, при содержании Ntx ниже этого показателя обезболивающий эффект отмечен у 63% больных. Исследование показало, что цель лечения бисфосфонатами является восстановление нормальной костной резорбции. В тех случаях, когда не происходит нормализации маркеров костной резорбции, отсутствует снижение болевого синдрома. Нормализация концентрации маркеров костной резорбции на фоне лечения сопровождается обезболивающим эффектом у 59% больных [18].
Бисфосфонаты как дополнительное лечение метастазов в кости.
В 1983 году были опубликованы результаты исследования, которое подтвердило способность перорального формы клодроната подавлять активность остеокластов и улучшать общее состояние больных диссеминированным раком молочной железы [23]. Это послужило стимулом для оценки эффективности регулярных внутривенных введений памидроната или применения перорального или внутривенного клодроната при распространенном раке молочной железы. В добавление к уменьшению болевого синдрома в костях была показана способность в/в введения памидроната стимулировать склерозирование литических очагов метастазирования, а перорального приема клодроната - уменьшать число патологических переломов [16].
В других рандомизированных исследованиях при распространенном раке молочной железы было показано, что добавление к химиотерапии в/в введения памидроната в дозе 45 мг каждые 3 недели увеличивает время до прогрессирования костных метастазов на 48% по сравнению с химиотерапией только (168 и 249 дней соответственно) [5,24]. Эти исследования продемонстрировали уменьшение количества осложнений (этот эффект наступает через 3 месяца после введения препаратов и длится до 2 лет), обусловленных костными метастазами в группе пациентов, получавших бисфосфонаты, по сравнению с противоопухолевой терапией только [4]. Введение бисфосфонатов не привело к достоверному улучшению общей выживаемости больных с костными метастазами.
Профилактика костных метастазов.
Большое число исследований на животных указывает, что бисфосфонаты могут предотвратить развитие костных метастазов, но мы еще не знаем, в какой клинической ситуации оправдано их применение. Клинические исследования с клодронатом показывают, что результаты, аналогичные таковым у животных, могут быть получены у человека [25-27]. Powles et al в исследовании, включавшем 1079 женщин, оперированных по поводу рака молочной железы, сообщил о снижении развития костных метастазов. При медиане наблюдения около 4 лет только у 28 (5,2%) пациентов, получивших клодронат адъювантно, развились костные метастазы по сравнению с 44 (8,1%) в группе плацебо (P=0,054) [25].
Впоследствии Diel et al включили в исследование 302 пациентки раком молочной железы, у которых отсутствовали признаки костных метастазов, но в костном мозге иммуноцитохимически были обнаружены опухолевые клетки [26]. Им назначали прием клодроната внутрь или плацебо. При медиане наблюдения 36 месяцев костные метастазы диагностированы у 11 больных в группе клодроната и у 25 в группе плацебо (P=0,02). Неожиданным следует признать тот факт, что в группе клодроната также уменьшилась частота развития внекостных метастазов (19 и 42 случая соответственно, P=0,01). Вместе с тем, результаты другого рандомизированного исследования оказались полностью противоположными. В этом исследовании 299 больных раком молочной железы получали адъювантное лечение в комбинации с клодронатом или без него [27]. Отмечена высокая частота развития костных и внекостных метастазов в обеих группах. При этом 5-летняя безрецидивная (52% и 69%) и общая выживаемость(68% и 81%) были хуже в группе клодроната.
Несмотря на молекулярные различия бисфосфонатов, особенно между клодронатом и аминобисфосфонатами, данные исследований на животных предполагают, что процессы ингибирования костных метастазов схожи. Надежды на лучшие результаты связаны с разработкой новых сильнодействующих парентеральных и пероральных форм бисфосфонатов.
Для подтверждения потенциальной возможности использования бисфосфонатов для профилактики костных метастазов требуется проведение очень больших рандомизированных исследований. Есть надежда, что благодаря тесному сотрудничеству между исследовательскими группами и фармацевтическим компаниями, в ближайшем будущем станет возможным проведение крупномасштабных исследований с новыми представителями бисфосфонатов. Но уже сейчас, на основании полученных сведений о клинических эффектах бисфосфонатов, можно рекомендовать рутинное применение препаратов этой группы у больных с костными метастазами [28].
Планируемые исследования.
В течение следующих 5 лет следует ожидать более частого назначения бисфосфонатов. В настоящее время изучаются препараты, в сотни раз превосходящие по силе памидронат. Оценивается их высокая эффективность в лечении гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, и способность купировать болевой синдром при костных метастазах. Но будут ли эти новые агенты более эффективны, чем памидронат? Даже если нет, то показаниями к их клиническому применению могут быть более удобная лекарственная форма (парентеральная, струйное введение или пероральный прием). Между тем, трудно надеяться на то, что полная ингибиция костных метастазов может быть достигнута только путем назначения даже самого идеального представителя бисфосфонатов.
Литература.
1. Body JJ, Borkowski A, Cleeren A, Bijvoet OLM. Treatment of malignancy-associated hypercalcemia with intravenous amino-hydroxypropylidene diphosphonate (APD). J Clin Oncol 4: 1177-1183, 1986.
2. O'Rourke NP, McCloskey EV, Vasikaran S et al. Effective treatment of malignant hypetcalcaemia with a single intravenous infusion of clodronate. Br J Cancer 67: 560-563, 1993.
3. Purohit OP, Radstone CR, Anthony C, et al. A randomised double.blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercaleaemia of malignancy. Br J Cancer 72: 1289-1293, 1995.
4. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bane metastases. New Engl J Med 335: 1785-1791, 1996.
5. Lipton A, Theriault 1, Leff R, et al. Long term reduction of skeletal complications in breast cancer patients with osteolytic bone metastases receiving hormone therapy, by monthly 90 mg pamidronate {Aredia™) infusions. ASCO Proceedings16: 152, 1997.
6. Patterson AHG, Powles TJ, Kanis J. et al. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J C1in Oncol 11:59-65, 1993.
7. Lahtinen R, Laakso M, Palva I et al. Randomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Lancet 340:1049-52, 1992.
8. McCloskey EV, Maclennan ICM, Drayson M et al. A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. Br J Haematology 100: 317-325, 1998.
9. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma, N Engl J Med 334: 488-493, 1996.
10. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis, Cancer 80 (suppl. 8): 1547-1556, 1997.
11. Rogers MJ, Xiong X, Ji X et al. Inhibition of growth of Dictyostelium discoideum amoeboe by bisphosphonates is dependent on cellular uptake. Pharmacol Res. 14: 625-630, 1997.
12. Hughes DE, Wright KR, Uy HL et al. Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo. J Bone Miner Res. 10: 1478-1487, 1995.
13. Rogers MJ, Watts DJ, Russell RGG. Overview of bisphosphonates. Cancer 80 (suppl. 8): 1652-1660, 1991.
14. Shipman CM, Rogers MJ, Apperley JF et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human myeloma cell lines: a novel anti-tumour activity. Br J Haematology 98: 665-672, 1997.
15. Hiraga T, William PJ, Kawakatsu H et al. The bisphosphonate ibandronate increases apoptosis of metastatic breast cancer cells as well as osteoclasts. Proc Amer Soc Bone Miner Res 192: A1883, 1998
16. Body J-J, Coleman RE, Piccart M. Use of bisphosphonates in cancer patients. Cancer Treatment Reviews 22: 265-287, 1996
17. Vinholes JJ, Purohit OP, Abbey ME et al. Evaluation of new bone resorption markers in a randomized comparison of pamidronate or clodronate for hypercalcaemia of malignancy. J Clin Oncol 15: 131-138, 1997.
18. Purohit OP, Anthony C, Radstone CR et al. High-dose intravenous pamidronate for metastatic bone pain. Br J Cancer 70: 554-558, 1994.
19. Vinholes JJ, Purohit OP, Abbey MR et al. Relationships between biochemical and symptamatic response in a double-blind trial of pamidronate for metastatic bone disease. Ann Oncol 8: 1243-1250, 1997.
20. Robertson AG, Reed NS, Ralston SH. Effect of oral clodronate on metastatic bone pain: A double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol 13: 2427-2430, 1995.
21. Coleman RE, Houston 5, Purohit OP et al. A randomised phase II evaluation of oral pamidronate for advanced bone metastases from breast cancer. Eur J Cancer 34(6):820-824, 1998.
22. Vinholes JJ, Guo C-Y, Purohit OP et al. Metabolic effects of pamidronate in patients with metastatic bone disease. Br J Cancer 73: 1089-1095, 1996.
23. Elomaa I, Blomqvist C, Grohn P et al.. Long-term controlled trial of bisphosphonate in patients with osteolytic bone metastases. Lancet 1: 146-149, 1983
24. Conte FF, Mauriac L, Calabresi F et al. Delay in progression of bane metastases treated with intravenous pamidronate: Results from a multicentre randomised controlled trial. J Clin Oncol 1996; 14; 2552-2559.
25. Powles TJ, Paterson AHG, Nevantaus A. et al. Adjuvant clodronate reduces the incidence of bone metastases in patients with primary operable breast cancer. ASCO Proceedings17; 468a, 1998.
26. Diel I, Solomayer F.-F, Costa SI et al. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 339: 357-363, 1998,
27. Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, Elomaa. No reduction of bone metastases with adjuvant clodronate treatment in node-positive breast cancer patients. ASCO Proceedings 18, 134, 1999.
28. Saarto T, Blomqvist C, Valimaki M et al. Chemical castration, induced by adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy causes rapid bone loss which is reduced by clodronate: A randomised study in premenopausa1 patients. J Clin Oncol 15; 1341-1347, 1997.
