«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА - a У БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ С ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ МЕТАСТАЗОВ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ (СТАДИИ 2B И 3 ПО AJCC).
Л.В.Демидов
Онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина РАМН
Использование рекомбинантных интерферонов в целях профилактики метастазов меланомы кожи у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания находится под пристальным изучением с 1984 года. Именно тогда в США были начаты два рандомизированных исследования. Оба выполнялись кооперативными группами: Восточной Кооперативной Онкологической Группой (ECOG 1684) и Северной Центральной Исследовательской Кооперативной Группой (NCCTG 83-7052). Объектом профилактического лечения в обоих протоколах были больные с 2b (T 4N 0M 0)и 3 (T xN+M 0) стадиями меланомы кожи, находившиеся после проведенного хирургического лечения без признаков болезни.
В ECOG 1684 использовался рекомбинантный интерферон альфа 2b (Интрон-А), а в NCCTG-7052 рекомбинантный интерферон альфа 2а (Роферон-А). Использовались максимально переносимые дозы препаратов, однако режим введения и продолжительность лечения были различными. Так Роферон-А назначался ввиде в/м инъекций в однократной дозе 20 МU/м2, 3 раза в неделю на протяжении 12 недель. Режим введения Интрона-А был значительно более жестким и продолжительным. Лечение начиналось с вводной фазы, которая продолжалась 4 недели. В это время препарат вводился ежедневно подкожно по 20 МU/м2 кроме выходных. Затем в последующие 48 недель проводилась поддерживающая терапия в дозе 10 МU/м2, подкожно 3 раза в неделю. По суммарной дозе препарата исследование Восточной Кооперативной Группы было более чем в три раза интенсивным , а по времени лечения в четыре раза продолжительнее. Оба протокола включали в себя почти равное количество больных: 287 и 262 соответственно. Набор больных был завершен к 1989 году, а статистический материал проводился в 1995 и 1996 годах. К этому времени средняя продолжительность наблюдения за всеми больными превышала 6 лет и клинические данные были «зрелыми». Благодаря этому полученные результаты соответствуют критериям надежности доказательной медицины. По их результатам можно сделать несколько выводов.
1) Режим протокола ECOG 1684 был эффективным на статистически достоверном уровне при оценке общей и безметастатической выживаемости больных лечебной группы.
2) Несмотря на аналогичные высокие однократные дозы интерферона альфа в протоколе NCCTG, общая продолжительность лечения по-видимому была недостаточной, так как никаких различий в выживаемости контрольной и лечебной групп не было достигнуто на статистически значимом уровне.
3) Отсутствие эффекта от профилактического лечения в протоколе NCCTG отчасти может объясняться также отсутствием в его схеме интенсивной вводной фазы лечения. Несмотря на высокую токсичность схемы лечения Интроном-a по протоколу Восточной Кооперативной Группы, препарат был зарегистрирован в США как первое и единственно эффективное средство профилактики метастазов меланомы у больных с высоким риском их появления.
В 1990 году Меланомная Кооперативная Группа ВОЗ начала еще одно многоцентровое исследование по изучению эффективности профилактической иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа у больных с 3 стадией заболевания после хирургического излечения регионарных метастазов. В качестве препарата использовался Роферон-a. Он назначался в дозе 3 МU/м2 подкожно, 3 раза в неделю на протяжении 24-36 месяцев. В исследование было включено 427 больных. Изначально протокол был задуман по продолжительности лечения на 2 года, однако по прошествии этого срока было решено увеличить его продолжительность еще на 1 год. В результате общая доза препарата за три года лечения во многом соответствовала по своей величине дозе протокола NCCTG и была практически в два с половиной раза меньше дозы протокола ECOG. Непосредственные результаты протокола Меланомной Группы ВОЗ выявили отсутствие статистически значимого эффекта от проводившегося профилактического лечения на естественное неблагоприятное течение болезни. На основании этого допустимы еще два вывода.
Так как высокие дозы интерферона с интенсивной вводной фазой на сегодняшний день единственно эффективный метод профилактики метастазов, остается неясным насколько высокие дозы могут быть снижены без потери эффективности лечения. Ответ на этот вопрос отчасти может быть получен по завершению еще одного многоцентрового исследования. Оно осуществляется в настоящее время Меланомной Кооперативной Группой EORTC. В этом исследовании дозы вводной фазы редуцированы до 10МU/м2, а дозы поддерживающей фазы до 5 МU/м2 3 раза в неделю на протяжении 2 лет или 10 МU/м2 на протяжении 1 года.
