«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»
АНТИЭМЕТИКИ В ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
В.И. Борисов
Московский городской онкологический диспансер, Москва
В настоящее время противоопухолевая лекарственная терапия является одним из перспективных методов лечения злокачественных опухолей. Она используется как в самостоятельном виде при лейкозах, лимфомах, лимфогранулематозе и других новообразованиях, так и в комбинации с лучевой терапией и хирургическим методом.
Последние достижения в области химиотерапии опухолей показывают, что для достижения лечебного эффекта необходимо проведение многократных курсов химиотерапии с использованием многокомпонентных схем лечения с включением цитостатиков с различным механизмом действия и разнонаправленной токсичностью. Для достижения более выраженного клинического эффекта и преодоления множественной лекарственной устойчивости исследователи разрабатывают и применяют схемы введения противоопухолевых препаратов в ударных дозах, т.е. происходит интенсификация терапии, что требует, естественно, коррекции тех токсических реакций, которые возникают практически у всех пациентов. Наиболее серьезным осложнением является тошнота и рвота.
Проведенные исследования по оценке больными различных побочных и токсических осложнений по анкетным данным показали, что на первое место по тяжести осложнений были выставлены тошнота и рвота, что и является в большинстве случаев причиной отказа больных от дальнейшей терапии. Противоопухолевые препараты по способности вызывать рвоту могут быть условно разделены на 3 группы: со значительным, вызывающим рвоту более, чем у 90% больных, средним и низким эметогенным действием. В табл.1 представлена характеристика эметогенной активности современных противоопухолевых препаратов.
Возникновение тошноты и рвоты зависит от многих факторов: психо-эмоционального состояния, ранее перенесенных заболеваний ЦНС, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, дозы цитостатиков, предшествующей лучевой терапии или химиотерапии.
Выделяют три градации рвоты: острую, которая развивается в течение 24 часов после введения противоопухолевых препаратов, отсроченную, в течение 2-6 суток, и предварительную, если больным ранее проводилась лучевая или химиотерапия. Выделение острой, отсроченной и предварительной рвоты является очень важным моментом, так как оказалось, что у большинства больных удается купировать острую фазу рвоты, а добиться эффекта при развитии отсроченной рвоты удается значительно реже.
Механизм развития рвоты, индуцируемой противоопухолевыми препаратами, окончательно не выяснен. Большинство исследователей считает, что причиной рвоты является стимуляция рецепторов рвотного центра мозжечка и определенных клеток желудочно-кишечного тракта.
В результате воздействия цитостатиков или их метаболитов на энтерохромаффинные клетки в тонком кишечнике увеличивается синтез и секреция серотонина, который связывается с 5-НТ3 рецепторами. Активация афферентных нейронов блуждающего нерва стимулирует нейроны хеморецепторных триггерных зон рвотного центра ЦНС, что в конечном итоге вызывает рвотный рефлекс.
Таблица 1.
Эметогенная активность цитостатиков.
| Частота рвоты | Препарат | Доза (мг/м2) | Начало рвоты (час.) | Длительность рвоты (час.) |
|---|---|---|---|---|
| > 90% | Цисплатин | > 75 | 1 - 6 | 24 - 120 |
| Дакарбазин | < 500 | 1 - 3 | 1 - 12 | |
| Мелфалан | 180 | 3 - 6 | 6 - 12 | |
| Эмбихин | 6 | 2 - 5 | 8 - 24 | |
| Цитарабин | < 1000 | от скорости инфузии | 2 - 4 | |
| Циклофосфан | 60 мг/кг | 4 - 12 | 12 - 24 | |
| Кармустин | < 200 | 2 - 4 | 4 - 24 | |
| Ломустин | < 60 | 2 - 6 | 4 - 6 | |
| Стрептозотоцин | < 500 | 1 - 4 | 12 - 24 | |
| 60 - 90% | Цисплатин | 60 - 75 | 1 - 6 | 24 - 120 |
| Дакарбазин | < 500 | 1 - 3 | 1 - 12 | |
| Цитарабин | 250 - 1000 | 6 - 12 | 3 - 5 | |
| Циклофосфан | 1000 - 2000 | 4 - 12 | 12 - 24 | |
| Ломустин | < 60 | 2 - 6 | 4 - 6 | |
| Доксорубицин | 75 | 4 - 6 | 6 и более | |
| Метотрексат | < 250 | 4 - 12 | 3 - 12 | |
| Митомицин | 10 | 1 - 4 | 48 - 72 | |
| Прокарбазин | 100 | 24 - 27 | индивидуально | |
| 30 - 60% | Цисплатин | < 60 | 1 – 6 | 24 - 120 |
| Циклофосфан | 500 – 1000 | 4 – 12 | 12 - 24 | |
| Метотрексат | > 100 | 2 – 12 | 3 - 12 | |
| Доксорубицин | < 20 > 75 | 4 – 6 | 6 | |
| 5-фторурацил | > 1000 | 3 – 6 | - | |
| Винбластин | 6 | 4 – 8 | - | |
| Тенипозид | 60 – 70 | 3 – 8 | - | |
| Аспарагиназа | > 5000 ед. | 1 – 3 | - | |
| Карбоплатин | > 120 | 6 – 12 | 24 | |
| Ифосфамид | 1200 | 1 – 2 | - | |
| Этопозид | > 100 | 3 – 8 | - | |
| 10 - 30% | Метотрексат | < 100 | 4 – 12 | 3 - 12 |
| 5-фторурацил | < 1000 | 3 – 6 | - | |
| Доксорубицин | < 20 | 2 – 6 | 6 | |
| Цитарабин | < 20 | 6 – 12 | 3 - 5 | |
| Блеомицин | 10 | 3 – 6 | - | |
| Меркаптопурин | 100 | 4 – 8 | - | |
| Митоксантрон | 10 - 14 | - | - | |
| < 10% | Винкристин | 1,4 | 4 – 8 | - |
| Лейкеран | 1 – 3 | 48 – 72 | - | |
| Тиогуанин | 100 | 4 – 8 | - | |
| Интерферон | индивидуально | - | - |
Тошнота и рвота, являющиеся наиболее острыми и тяжелыми токсическими эффектами цитостатической терапии, довольно часто не поддаются профилактике и терапии современными противорвотными средствами. Проблема обеспечения выполнения запланированных курсов лечения противоопухолевыми препаратами и, в частности, борьба с тошнотой и рвотой представляют важную и актуальную задачу, особенно в группе больных, получающих терапию с включением высокоэметогенных цитостатиков.
Внедрение в клиническую практику нового класса противорвотных средств, таких как антагонисты 5-НТ3 рецепторов, позволило значительно улучшить комфортность специфической противоопухолевой терапии и значительно снизить процент больных с неукротимой, изнуряющей рвотой.
В клинической онкологии для профилактики и лечения тошноты и рвоты используются препараты с различным механизмом действия. В табл.2 представлены наиболее эффективные противорвотные средства.
Не касаясь вопросов использования различных противорвотных средств, применяющихся в медицинской практике, основное внимание будет уделено препаратам из группы антагонистов серотонина. Накопленный клинический опыт использования зофрана, навобана, китрила, латрана указывает на то, что непосредственная эффективность в монотерапии позволяет купировать рвоту у 30-50% больных, однако эффективность их в плане предотвращения отсроченной рвоты значительно снижается. Подтверждением факта приблизительно одинаковой клинической эффективности данных препаратов являются экспериментальные сравнительные результаты по подавлению аффинитивной активности 5-НТ3 рецепторов. Этот показатель для китрила, зофрана и навобана составил 8,42; 8,07 и 8,81 соответственно. Однако, китрил обладает большей селективностью к рецепторам 5-НТ3, чем зофран и навобан. Клиническая эффективность зофрана по данным различных авторов равна 45-55%, китрила- 49-77%; навобана- 45-72%.
Таблица 2.
Противорвотные лекарственные препараты
| Химическая группа | Механизм действия | Название препарата |
|---|---|---|
| Антагонисты серотонина | Блокада 5-НТ3 Рецепторов | Навобан Зофран Китрил Латран |
| Антагонисты допамина | Блокада рецепторов Допамина | Метоклопрамид
(Церукал) Галоперидол Дроизонзол Компазин Торекан |
| Кортикостероиды | Неизвестно | Дексаметазон Метилпреднизолон (Медрол) |
| Бензодиазепины | Центральное действие | Лоразепам Диазепам |
Следует подчеркнуть, что немаловажное значение имеет дозовый режим. При использовании зофрана нередко дозу препарата приходится увеличивать с 8 мг до 16 и 32 мг.
В заключение следует еще раз подчеркнуть, что химиотерапевты располагают довольно мощным арсеналом противорвотных средств, позволяющих проводить высокоэметогенную химиотерапию в полном объеме, не прерывая курса лечения и значительно улучшить качество жизни больных и комфортность лечения.
