«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»
ДОСТИЖЕНИЯ И ПРОБЛЕМЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
Г.Л. Менткевич
НИИ Детской онкологии и гематологии ОНЦ РАМН им Н.Н. Блохина, Москва
Успехи, достигнутые в лечении злокачественных заболеваний у детей за последние 20 лет обусловлены совершенствованием, в первую очередь, программного лечения с акцентом и приоритетностью развития химиотерапевтических подходов.
Динамика результатов лечения целого ряда чувствительных к цитостатической терапии опухолей впечатляет. Так, результаты лечения острого лимфобластного лейкоза (5-летняя безрецидивная выживаемость), по данным ССG, улучшились многократно. К 70 году она не превышала 10%, в то время как к середине 90-х составила более 80%. Прогресс в лечении имел два существенных этапа, связанных с изменением подходов в лечении больных. Вначале был применен программный подход, что связано с именем американского ученого D.Pinkel, затем программному подходу было придано особенное значение, и он был блестяще развит в сериях рандомизированных исследований, проведенных группой ВГМ под руководством проф. H.Riehm. Применение и развитие именно программного подхода в лечении злокачественных опухолей у детей позволило к настоящему времени добиться выздоровления более чем 90% больных лимфогранулематозом, 80% больных с опухолью Вильмса, 70-80% больных злокачественными неходжкинскими лимфомами, 70% больных острым миелобластным лейкозом, 70% больных с локализованными формами остеогенной саркомы.
Полихимиотерапия и программный подход явились основным достижением современного этапа развития химиотерапии. Однако, именно эти достижения, обусловленные программным подходом с использованием многих цитостатиков, сдерживают в настоящее время внедрение новых препаратов в первичные схемы лечения больных. Необходимость получения статистически значимой достоверности преимущества того или иного нового лекарства над старым и общепринятым диктует практику проведения многоцентровых исследований, что, учитывая относительную редкость злокачественных заболеваний у детей, также ограничивает скорость и возможности их внедрения. Поэтому, в последние годы мы наблюдаем создание международных протоколов, которые ведутся совместно США, Францией, Великобританией и т.д.
К сожалению смертность от рецидивов заболевания в структуре детской летальности по-прежнему занимает одно из ведущих мест. Именно это обуславливает широкий фронт исследований по I и II фазам, который отмечается в настоящее время в мире.
Немаловажным аспектом, который в настоящее время определяет тенденции развития лечения детей со злокачественными заболеваниями, является поток данных, указывающих на развитие отдаленных последствий лекарственного лечения как на состояние органов и систем, так и в плане возникновения вторичных опухолей, частота развития которых, по различным данным колеблется от б до 14%. Наиболее яркими примерами изменения стратегии химиотерапии у детей является рекомендуемое снижение кумулятивной дозы антрациклинов до 300 мг/м2, что обусловлено повышением риска развития сердечной недостаточности, а также рекомендации не превышения суммарной дозы циклофосфана более 50 г, что связано с высоким (около 8%) риском развития ОМЛ (1).
Многочисленные сомнения имеются о роли эпиподофилотоксинов в возникновении вторичных злокачественных опухолей. Вышеперечисленные моменты имеют первостепенное значение в контексте детского рака, поскольку ожидаемая продолжительность жизни излеченных детей значительно более высокая, чем у взрослых.
В настоящее время можно выделить следующие перспективные направления развития и совершенствования лекарственного лечения злокачественных опухолей у детей:
1) скрининг и оценка эффективности «новых» лекарственных препаратов;
2) поиск более рациональных схем полихимиотерапии;
3) высокодозная химиотерапия, периферические стволовые клетки,
колониестимулирующие факторы;
4) биологические агенты;
5) протекторы;
6) отдаленные последствия;
7) биологические критерии прогноза.
1. Поиск «новых» и не всегда новых препаратов имеет существенное значение в детской онкологии. Из новых "старых" препаратов следует отметить большой интерес к использованию больших трансплантационных доз мелфалана, тиотефа, бусульфана при целом ряде опухолей.
Из новых препаратов - активное использование комбинаций ифосфамид-вепезид и ифосфамид-вепезид-карбоплатин, которым предшествовали многочисленные исследования по изучению эффективности каждого из этих препаратов.
Из более новых препаратов следует отметить флюдарабин и 2Сdа, которые обладают существенной активностью при острых лейкозах у детей, и их включение в программу лечения позволяет добиться повторной ремиссии заболевания более чем у 70% больных. При этом следует отметить, что клинические исследования, как правило, сопровождаются современными фармакологическими и биологическими исследованиями, примером которых могут служить работы по изучению комбинации флюдарабин+цитозар. Параллельно проведению флюдарабина по I и II фазам клинических испытаний, которые позволили выявить переносимость и определенную эффективность препарата при острых лейкозах, проводились лабораторные исследования, показавшие, что в некоторых концентрациях пуриновые и пиримидиновые нуклеозидные аналоги обладают синергичным характером взаимодействия по отношению к злокачественными клеткам. Оказалось также, что синергизм наблюдается в тех случаях, когда цитозар применяется после флюдарабина (не наблюдается при обратной последовательности применения препаратов). Имели также значение концентрации препаратов. Оказалось, что максимальный эффект in vitro достигался, когда концентрации 9-*-d arabinofuranosyl 2-fluroadenine и ara-С укладывались в диапазон от 10 до 20 µМ. В клиническом исследовании по изучению данного наблюдения флюдарабин инфузировался в концентрации в плазме 10 µМ в течение 48 ч, после чего больным проводилась 72 часовая инфузия цитозара в плазменной концентрации, колеблющейся от 10, 12.5, 15 до 17.5 µМ. Более ранними исследованиями была выявлена корреляция между дозой введения цитозара и его плазменной концентрацией. Выяснилось, что максимально переносимая концентрация препаратов соответствовала 10 µМ флюдарабина и 15 µМ цитозара. Уже после первого курса химиотерапии у 59% (16 из 27) больных с острыми миелобластными и лимфобластными лейкозами данная комбинация привела к исчезновению злокачественных клеток из костного мозга. Примечательно, что 23 пациента до этого получали лечение высокими дозами препаратов.
Внутриклеточное изучение концентрации метаболитов цитозара (в бластных клетках) показало, что ага-СТР концентрация в 5-8 раз повышается при их предварительным контакте с флюдарабином, что по-видимому и определяет высокую эффективность исследуемой комбинации (3). На основании этих и других данных ССG начато исследование n2961, сравнивающее эффективность консолидирующей терапии флюдарабин+цитозар+идарубицин с IDA DCTER у больных, у которых после индуктивной химиотерапии имеется от 5 до 25% или более 25% бластных клеток в костном мозге.
Из других исследований по новым химиопрепаратам с большими надеждами ожидаются результаты изучения активности следующих препаратов:
1) топотекан при рабдомиосаркоме, топотекан + цисплатин при солидных опухолях, топотекан+ циклофосфан при рабдомиосаркоме, топотекан при рецидивах нейробластомы, диссеминированной остеогенной саркоме;
2) навельбин (II фаза) при рецидивах и рефрактерных детских опухолях;
3) гемцитабин (I фаза) при солидных опухолях, рецидивных и рефрактерных лейкозах;
4) таксотер при рецидивах солидных опухолей и некоторые другие. По данным IRS-V, исследовавшим эффективность топотекана в режиме монохимиотерапии у больных с IV группой, у 5% больных к шестой неделе от начала лечения отмечался полный эффект, у 40% - частичный и у 9% - объективное улучшение. Топотекан применялся в дозе 2,4 мг/м2 х 5 дней с интервалом в 3 недели. Оценка эффекта проводилась на б неделе после двух курсов химиотерапии.
В дальнейшем больным проводилась химиотерапия комбинацией препаратов винкристин, циклофосфан, топотекан. На основании результатов этого исследования начато новое, в котором также больным с IV группой рабдомиосаркомы вначале проводится химиотерапия комбинацией топотекан с циклофосфаном.
Необходимость таких исследований диктуется тем фактом, что изучение новых препаратов у больных, резистентных к многократным курсам различных химиопрепаратов, дает ложноотрицательные представления об их истинной активности (4,5).
2. Поиск более рациональных схем полихимиотерапии. В последние годы большое значение уделяется изучению характера взаимодействия цитостатиков между собой с целью выработки более эффективных и менее токсичных схем химиотерапии. Об одном таком примере говорилось выше, однако этим не исчерпываются ведущиеся в этом направлении работы. Примером новой эффективной комбинации в лечении рецидивных и рефрактерных острых нелимфобластных лейкозов у детей является схема применения митоксантрона с вепезидом, дающая 77% полных и частичных эффектов уже после первого курса химиотерапии (8).
Особенно хотелось бы подчеркнуть тот факт, что многие разработки ведутся в настоящее время на предклиническом уровне. Примером могут служить опубликованные данные по активности паклитаксела на клеточных линиях в различных комбинациях с другими цитостатиками, такими как цисплатин, доксорубицин, 5-фторурацил, вепезид, метотрексат. Оказалось, что цитостатический эффект комбинаций зависел от схем использования препаратов. Одновременное применение этих препаратов совместно с паклитакселом в течение 24 часов характеризовалось в основном антагонизмом, последовательное, когда препараты добавлялись в систему после паклитаксела, - суммационным эффектом. Цисплатин, доксорубицин или 5-фторурацил с последующим введением в систему паклитаксела характеризуются антагонистическим эффектом, в то время как добавление последнего после вепезида или SN-38 характеризуется суммационным эффектом, а после метотрексата - синергичным.
Одновременное использование паклитаксела и навельбина характеризуется суммационным эффектом, в то время как последовательное характеризуется антагонизмом. Исследования такого плана, по-видимому, необходимо использовать в будущем при разработке новых схем химиотерапии.
3. Высокодозная химиотерапия. Многочисленными исследованиями было показано, что увеличение AUC для большинства химиопрепаратов сопровождается значительным увеличением процента гибели клеток. Эти данные являются теоретическим основанием для интенсификации химиотерапии у больных с чувствительными к химиотерапии опухолями, особенно прогностически неблагоприятными (диссеминированные процессы, неблагоприятные биологические маркеры). Для повышения интенсивности химиотерапии используются следующие подходы:
1) применение КСФ с целью уменьшения интервалов между курсами и снижения частоты инфекционных осложнений;
2) применение высокодозной химиотерапии с поддержкой периферическими стволовыми клетками и/или клетками костного мозга.
Показания и количество таких манипуляций растет из года в год, увеличивается количество режимов кондиционирования, внедряются в практику новые, старые препараты, такие как тиотеф, бусульфан. Используются стволовые клетки, стимулированные КСФ, и применяются КСФ в посттрансплантационном периоде.
Высокодозная химиотерапия у детей с солидными опухолями в 1998 г. рекомендуется европейским обществом детских трансплантологов в следующих ситуациях:
Имеются также данные о высокой эффективности интенсификации доз при рецидивах ретинобластомы.
3) применение препаратов, уменьшающих гематологическую и органотоксичность (кардиоксан, амифостин и др.);
4) использование многократных курсов интенсивной химиотерапии с реинфузиями малых доз периферических стволовых клеток .
Интересным является подход к высокодозной химиотерапии, предложенный группой из Японии. Известно, что дозолимитирующими осложнениями при применении тиотефа и мелфалана являются мукозиты и нейротоксичность. С целью усиления противоопухолевого эффекта химиопрепаратов и уменьшения побочных реакций указанные выше препараты вводились 1 раз в неделю в дозе 150-300мг/м2 (тиотеф) и 35-75 мг/м2 (мелфалан) на -11, -10, -4 и -3 дни. Переливание стволовых клеток осуществлялось на 0 день. Дозо эскалирующее исследование показало, что максимально переносимая доза тиотефа составила 1000 мг/м2 и мелфалана 280 мг/м2. Мукозиты определяли максимальную дозу. Из 13 больных с солидными опухолями, которым высокодозная химиотерапии проводилась в периоде полной ремиссии заболевания, 10 живы без признаков рецидива заболевания с медианой наблюдения 35 мес. Были отмечены 3 токсические смерти (6).
4. Биологические агенты. Общепризнанно, что дальнейшее развитие лекарственного лечения невозможно без изучения биологических свойств опухоли. Это позволяет с одной стороны уменьшать объем терапии, как при некоторых, благоприятных вариантах лейкоза, определять характер терапии (В – клеточные лимфомы), а также выделять формы заболевания с плохим прогнозом. Вместе с тем, фундаментальные исследования указывают на целесообразность изучения эффективности нехимиотерапевтических подходов в лечении. Большой интерес проявляется к работам по применению ретиноидных кислот. Завершившееся недавно в США рандомизированное исследование по применению 13-цис-ретиноидных кислот у детей с нейробластомой высокого риска после окончания им терапии статистически достоверно доказало, что у больных, получавших этот вид биотерапии, 5-летняя выживаемость была на 15% выше.
К биологическим агентам, активно изучаемым, в последние годы относятся интерлейкин 2 (при саркоме Юинга, нейробластоме, ОМЛ), АТКА в сочетании с интерферонами, фернетидин, моноклональные антитела и иммунотокины.
Расширяется спектр исследования и их направления по использованию колониестимулирующих факторов.
5. Протекторы. Значительный интерес вызывают также исследования, направленные на поиск препаратов и комбинаций, позволяющих уменьшить токсическое воздействие на нормальные ткани при сохранении уровня противоопухолевой эффективности. К классическим примерам можно отнести применении месны для профилактики циститов и использование кардиоксана в качестве кардиопротектора. Клиническое значение этих препаратов, за исключением месны, ставшей стандартом сопроводительной терапии при использовании больших доз алкилирующих агентов, к сожалению не столь очевидно.
Большое внимание в последние годы уделяется амифостину. Препарат изучается как химиопротектор, например, в сочетании с полихимиотерапией, включающей в себя вепезид+ифосфамид+карбоплатин (исследование ССО). Экспериментальные данные указывают также, что амифостин является наилучшим в настоящее время радиопротектором при его введении в спинномозговую жидкость. Отличное распределение амифостина и WR-10б5 по ЦНС после интравентрикулярного введения экспериментальным животным указывают на высокую вероятность того, что эти препараты могут быть эффективными протекторами развивающейся токсичности со стороны ЦНС. Перспективы его использования в детской онкологии чрезвычайно высоки (8). Необходимо также учитывать, что в некоторых случаях химиопрепараты могут также оказывать протективное действие. Оказалось, например, что интратекальное введение метотрексата за 2-4 недели до начала облучения ЦНС у больных лейкозом ассоциируется с более высоким уровнем интеллектуального потенциала в дальнейшем, чем при проведении лучевой терапии без метотрексата.
6. Отдаленные последствия. В 1997 г. на юбилейном, посвященном 40-летию ССО (детская противораковая группа), конгрессе было отмечено, что в США в настоящее время живут более 250 тысяч человек, излеченных от рака в детском возрасте. И это ставит новые проблемы в плане отдаленных последствий химиолучевого лечения и качества жизни, так как ожидаемая продолжительность жизни, как правило, достаточно велика. В зависимости от схем применяемого лечения, разовых и суммарных доз и сроков наблюдения можно констатировать, что практически все органы и системы могут иметь те или иные степени отклонения от нормы. Сроки возникновения и возможности коррекции также индивидуальны. Взаимодействия препаратов и воздействий могут приводить к потенцированию негативных последствий лечения больных, что также необходимо учитывать при составлении новых протоколов лечения.
Лучевая терапия в течение многих лет являлась стандартом и неотъемлемой частью программ профилактики поражения ЦНС при острых лимфобластных лейкозах. Оказалась, что если с этой целью применялась только лучевая терапия, то лейкоэнцефалопатия регистрировалась у 1% больных. Профилактика поражения ЦНС интратекальным введением метотрексата также в 1% сопровождалась вышеуказанным осложнением. Применение обоих подходов существенно снижало уровень поражения ЦНС, однако частота осложнений увеличилась до 5%. Системное применение высоких доз метотрексата, ознаменовалось улучшением общих результатов лечения, однако суммация всех трех моментов привела к тому, что лейкоэнцефалопатия развивалась у 45%. При дальнейшем исследовании этих закономерностей оказалось, что внутривенное введение больших доз метотрексата в сочетании с лучевой терапией на ЦНС оказывает большее негативное воздействие, чем интратекальное. В настоящее время ДГТ на ЦНС применяется в программном лечении ОЛЛ крайне редко и только в случаях, если лейкоз относится к группе высокого риска.
7. Биологические особенности опухоли. Биология злокачественной клетки имеет существенное значение для определения прогноза заболевания и тактики лечения. Некоторые формы злокачественных заболеваний уже в настоящее время лечатся адаптированно риску. Однако, особое значение фундаментальные исследования приобретают для совершенствования результатов лечения резистентных опухолей. Общепризнанно, что дальнейший прогресс в лечении больных злокачественными новообразованиями маловероятен без глубокого изучения механизмов лекарственной устойчивости и индивидуальной устойчивости злокачественных клеток к тем или иным комбинациям цитостатиков и модификаторов лекарственной устойчивости. Исследования на молекулярном уровне позволяют надеяться на дальнейший прогресс в развитии химиотерапии.
Список литературы.
1. S.Davies: Biologic Predictors of Therapy-Related Leukemia. CCG meeting April 22-26, 1998. Houston..
2. J.M.Goldman, N.Schmitz, D.Niethammer. Allogenic and autologous transplantation for hematological diseases, solid tumors and immune disorders: current practice in Europe in. 1998. Bone Marrow Transplantation (1998)21,1-7.
3. V.Avramis, К. Wiersma, М. Krailo et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Studies of Fludarabine and Cytosine Arabinoside Administered as Loading Bolus followed by Continuos Infusions after а phase I/II Study in Pediatric Patients with Relapsed Leukemias. Clinical Cancer Research, v 4, n l, January 1998, 45-53.
4. S.Blaney, M.Needle, A.Gillespie et al. Phase П of Topotecan Administered as а 72-Hours Continuos Infusion in Children with Refractory Solid Tumors: А Collaborative Pediatric Branch, National Cancer Institute, and Children Cancer Group Study. Clinical Cancer Research v4, n2, February 1998,357-361.
5. D.Von Hoff. There are No Bad Anticancer Agents, Only Bad Clinical Trial Designs - Twenty-first Richard and Hinda Rosental Foundation Award Lecture. Clinical Cancer. Research v4, п5, Мау 1998,1079-1087.
6. J Hara, Y.Osugi, H.Ochta et all. Double-conditioning regimens consisting of thiotepa, melphalan and busulfan with stem cell rescue for the treatment of pediatric solid tumors. Bone Marrow Transplantation v 22, n1,5 Ju1у (1)1998,7-13.
7. А. Pourtsidis, М Baka, et al. Efficacy and Safety of Mitoxantrone and Etoposide (МЕ) in Refractory and Relapsed Acute Nonlymphocytic Leukemia. Int J of Ped Hem/Onc, vo1.5(1), рр. 7-11,1998.
8. W.A. Bleyer. Chemoradiotherapy Interactions in Central Nervous System. Med and Ped Onc, suppl 1:10-16,1998.
