Материалы конгрессов и конференций

Конференции в Сан-Галлене, Швейцария

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО АДЪЮВАНТНОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (Сан-Галлен, 2005)

В.Ф. Семиглазов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Периодические конференции по адъювантному лечению рака молочной железы (РМЖ), регулярно проводимые в Сан-Галлене, стали важными интеллектуальными и культурными событиями. Вырабатываемые на них согласительные декларации (консенсус) фактически становятся стандартами лечения, по крайней мере, для европейских стран.

Последняя такая конференция состоялась в 2005 г. Характер дискуссии и последующие публикации свидетельствуют о том, что и предлагаемая прогностическая классификация и рекомендации по адъювантному лечению (табл. 1 и 2) удовлетворяют далеко не всех. Достаточно сказать, что в прогностической классификации Сан-Галлен (2003 г.) вообще не было подгруппы «умеренного риска». В предшествующих классификациях такая группа упоминалась, но в нее никогда не входили пациенты с метастазами в регионарные лимфатические узлы, которые всегда считались индикаторами высокого риска рецидива. В прогностической классификации 2005 г. наличие метастазов в 1-3 подмышечных лимфоузлах «при отсутствии других факторов риска» означает принадлежность к группе «умеренного риска».

Само по себе наличие метастазов опухоли в регионарных лимфатических узлах (безотносительно их числа) свидетельствует о, несомненно, «системном» (по Фишеру) характере опухолевого процесса. Фактическое же отличие прогноза РМЖ между больными с «ограниченным» регионарным метастазированием (N1-3) и «множественным» метастазированием (N4+) распространяется лишь на ближайшие 3-5 лет и выравнивается к 7-10 годам. Таким образом, создается прецедент различных лечебных подходов у больных с умеренным и высоким риском рецидива. Если у больных с «умеренным» риском допускается проведение одной эндокринотерапии как в пре - так и постменопаузе, то у больных «высокого риска» даже с «высокочувствительными» к гормонотерапии (ЭР+/ПР+) опухолями рекомендуется начинать с химиотерапии. Вопрос о первичной эндокринотерапии или химиотерапии вообще не обсуждается даже у постменопаузальных больных с ЭР+/ПР+ опухолями.

Хотя эксперты заключительного документа постоянно подчеркивают, что консенсус – это лишь перечень их мнений и общих рекомендаций «вне контекста клинических испытаний», на самом деле это отражение противоречивых заключений отдельных клинических исследований. На некоторых из них следует остановиться.

Таблица 1.
Прогностическая классификация (Сан-Галлен, 2005).

*Микроинвазивные формы рака или особые опухолевые фенотипы (медуллярный или апокриновый или миоэпителиальный рак считается как N-)

Таблица 2.
Рекомендации по адъювантному лечению (Сан-Галлен, 2005).

*ИА – ингибиторы ароматазы; ХТ – химиотерапия; Там – Тамоксифен; СОФ – супрессия овариальной функции (хирургическая, лучевая, лекарственная); АС – антрациклин + циклофосфан; CEF, FEC - циклофосфан + эпирубицин + 5-фторурацил; CAF - антрациклин + циклофосфан + 5-фторурацил; Тах – таксаны; Let – летрозол; Ехе – экземестан; Ana – анастрозол.

Возможные изменения в консенсусе на основании дискуссии:

• в группу низкого риска могут попасть опухоли до 1 см независимо от степени дифференцировки и степени злокачественности;
• в группу среднего риска могут попасть опухоли с N(-) и с инвазией сосудов;
• в группу высокого риска могут попасть больные с N(+) независимо от количества пораженных л/у с HER-2/neu гиперэкспрессией/амплификацией.

Консенсус не рекомендовал применение Трастузумаба в качестве адъювантного лечения независимо от экспрессии HER-2/neu. Сейчас уже не вызывает сомнения, что эндокринная терапия показана большинству РМЖ с РЭ+/РП+ опухолями. В течение многих лет основной фокус клинических исследований концентрировался на селективном модуляторе рецепторов эстрогенов тамоксифене, несомненно, наиболее изученном в мире онкологическом препарате. Но исследования последних лет стали ориентироваться и на другие эндокринные лечебные подходы, в частности, на возвращение к овариальной абляции или супрессии яичников у пременопаузальных женщин или применении ингибиторов ароматазы (ИА) в постменопаузе (Л.М. Берштейн, 2000., Davidson, 2002).

Эндокринотерапия больных РМЖ в пременопаузе. Приблизительно одна треть вновь диагностируемых инвазивных РМЖ встречается у женщин моложе 50 лет. Ожидается, что все больше случаев РМЖ будет диагностироваться у женщин более молодого возраста как результат демографических изменений, а также прогресса скрининга (Dellapasqua, 2005).

В то время как адъювантная эндокринотерапия больных в постменопаузе в последнее время значительно улучшилась благодаря применению ингибиторов ароматазы, гормональное лечение пременопаузальных больных РМЖ остается крупной клинической дилеммой. В постменопаузе альтернативные тамоксифену препараты – нестероидные и стероидные ИА особенно ценны, когда имеются противопоказания для применения тамоксифена (тромбоз или эмболия в анамнезе, изменения в сетчатке глаза). Однако в пременопаузе ИА неэффективны из-за высокого уровня эстрогенов, а применение их вместе с золадексом, вызывающим супрессию овариальной функции, еще только оценивается в соответствующих рандомизированных клинических исследованиях. Гормоночувствительные опухоли в пременопаузе обычно отвечают на терапию тамоксифеном как в сочетании с одновременной овариальной супрессией, так и без нее. Адъювантная химиотерапия обычно проводится до эндокринотерапии у больных с гормоночувствительными опухолями, особенно при высоком риске рецидива заболевания. Решение о том, применять ли адъювантную цитотоксическую терапию у больных РМЖ без региональных метастазов остается дискутабельным, потому что ее лечебный эффект может частично или полностью объясняться супрессией овариальной функции.

В обзоре по адъювантной эндокринотерапии больных в пременопаузе существует несколько открытых вопросов. К ним относятся тип и продолжительность супрессии овариальной функции, наилучшие варианты комбинации с другой эндокринотерапией, включая селективные модуляторы или инактиваторы РЭ, ИА.

Прогноз РМЖ у молодых женщин обычно считается неблагоприятным. Между 1978 и 1993 гг. группа IBCSG провела оценку результатов адъювантной химиотерапии (схема CMF) у 3700 пре- и перименопаузальных больных РМЖ. Среди них 314 больных были моложе 35 лет. Оказалось, что среди женщин моложе 35 лет с РЭ+ опухолями наблюдалась значительно более низкая безрецидивная выживаемость, чем у пациенток этого же возраста с РЭ- опухолями. И, наоборот, среди пременопаузальных пациенток старше 35 лет показатели безрецидивной выживаемости были схожими безотносительно рецепторного статуса. Молодые пациентки, получавшие адъювантную химиотерапию по схеме CMF, имели более высокий риск рецидива заболевания и смерти от него, чем пременопаузальные больные старшего возраста, особенно, если их опухоли экспрессировали РЭ. Следовательно, эндокринные эффекты одной химиотерапии недостаточны для молодых пациентов с РЭ+ опухолями, и такие больные должны обязательно получать дополнительную эндокринотерапию (тамоксифен и/или овариэктомию). В трех клинических исследованиях, проведенных в США при участии 7630 больных РМЖ, получавших только адъювантную химиотерапию, выявлено схожее взаимодействие между эффектом очень молодого возраста и рецепторным статусом первичной опухоли (Goldhirsch, 2001). Разработка более эффективной терапии для молодых больных РМЖ предполагает проведение исследований с большей индивидуализацией лечения, и не может основываться только на информации, полученной в группе пременопаузальных больных РМЖ старшего возраста.

Известно, что у больных операбельным РМЖ увеличение концентрации рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли ассоциируется с нарастанием эффективности эндокринотерапии. Определение рецепторов стероидных гормонов зависит от многих факторов, характеризующих опухоль и организм заболевшего пациента: метод получения образца опухоли, соотношение эпителиальной и мезенхимальной ткани, пол, менопаузальный статус, день менструального цикла, наличие беременности и лактации, прием лекарственных препаратов (например, стероидных гормонов). Критически важным представляется метод определения повышенной экспрессии РЭ и РП. Биохимический лиганд-связывающий метод, который был первым методом, разработанным для коммерческого использования, к сожалению, не идентифицирует все эндокрино-зависимые опухоли. В настоящее время рекомендуется иммуногистохимический метод (Zafrani, 2000). Экспрессия РЭ и РП в 1% опухолевых клеток уже ассоциируется с определенной чувствительностью опухоли к эндокринотерапии (Mohsin, 2004), в то время как отсутствие экспрессии свидетельствует о нечувствительности опухоли к эндокринотерапии. Признание важности оценки рецепторов стероидных гормонов потребует изменения практической работы лабораторий от простого заключения «позитивный или негативный» рецепторный статус в пользу количественной качественно контролируемой оценки в рутинных условиях. Молекулярная гетерогенность РЭ и РП связана в некоторых случаях резистентности с отбором клеток с неотвечающими на гормоны мутантными рецепторами. Другие биологические факторы, такие как экспрессия рецептора эпидермального фактора роста и HER-2/neu, также связываются со слабым ответом на эндокринотерапию, особенно на тамоксифен (Dowsett, 2001). Механизмы, лежащие в основе такой резистентности в значительной мере зависят от типа используемого эндокринологического лечения (Ellis, 2001). Например, считается, что резистентность к тамоксифену при РЭ+ опухолях обусловлено высокой экспрессией HER-2/neu; применение тамоксифена при таких же опухолях, но после билатеральной овариэктомии было особенно эффективным по сравнению с пациентами, не получавшими адъювантного лечения (Love, 2003).

Мета-анализ, проведенный EBCTCG в Оксфорде, однозначно установил, что овариальная абляция (хирургическая или лучевая) ассоциируется со значительным улучшением безрецидивной и общей выживаемости у женщин моложе 50 лет. При сравнении овариэктомии в комбинации с адъювантной химиотерапией против одной химиотерапии позитивный эффект выключения яичников оказался значительно меньше по сравнению с исследованиями, не включавшими проведение химиотерапии, возможно, из-за «эндокринных» эффектов химиотерапии. Менее 60% больных, включенных в исследования по оценке овариальной супрессии в комбинации с химиотерапией, имели РЭ+ опухоли. Как и следовало ожидать, женщины 50 лет и старше не имели существенного выигрыша от овариальной абляции. Непрямое сравнение показало, что величина эффекта овариальной абляции в исследованиях без дополнительной химиотерапии была схожей с тем, что наблюдается при проведении адъювантной химиотерапии или назначении тамоксифена у более молодых пациентов (EBCTCG, 1998).

Овариоэктомия (ОЭ) была первой формой оценки значения овариальной абляции. Она вызывает немедленное и постоянное падение продукции овариальных стероидных гормонов. Современные методы лапароскопической хирургии привели к значительному снижению осложнений при выполнении ОЭ. ОЭ, кроме того, снижает риск возникновения рака яичников у носителей предраспологающих генов BRCA-1, BRCA-2 (Davidson, 2001; Calderon-Margalit, 2004).

Овариальная абляция, вызываемая лучевым воздействием, проводится в нескольких алгоритмах с колебаниями дозы от 4,5 Гр до 10-20 Гр за одну фракцию, но за 5-6 фракций. Лучевое выключение функции яичников представляет собой безопасную и простую поликлиническую процедуру, но она может быть неполной или отсроченной у некоторых женщин. Поэтому требуется биохимическое подтверждение прерывания овариальной функции (падение уровня стероидных гормонов, нарастание ФСГ и ЛГ).

Временное подавление овариальной функции может быть достигнуто с помощью использования так называемых агонистов рилизинг гормонов к лютеинизирующему гормону гипофиза (ЛГРГ) или к гонадотропинам (ГРГ). ЛГРГ-агонисты используются на протяжении 25 лет, они безопасны, эффект их обратим. Побочные эффекты связаны со снижением уровня эстрогенов, соответствующим постменопаузе. У больных метастатическим РМЖ ответ на лечение одним из агонистов ЛГРГ (гозерелином) оказался схожим по величине с ответом на хирургическую овариэктомию (Boccardo, 1994). К сожалению, пока не существует прямого сравнения перечисленных трех форм овариальной супрессии/абляции. Большинство специалистов предпочитают применение аналогов ГРГ из-за их обратимого действия. При принятии решения о виде эндокринотерапии представляется принципиально важным определение потенциальной длительности терапии.

Химиотерапию относят к четвертой форме овариальной абляции из-за ее способности вызывать временную или перманентную овариальную дисфункцию у «пременопаузальных» женщин. Химиотерапию относят к одним из важнейших методов адъювантной терапии пременопаузальных больных РМЖ с регионарными метастазами (N+). Применение химиотерапии считается нецелесообразным у больных с низким риском рецидива заболевания, несмотря на существующую информацию о ее определенной эффективности у женщин в пременопаузе (Fisher, 2001). Как велика польза эндокринного эффекта химиотерапии, остается предметом исследований (Pater, 2003).

Обычно считается, что химиотерапия улучшает результаты лечения у женщин моложе 50 лет из-за того, что она вызывает преждевременную менопаузу. В этом смысле можно поддержать гипотезу о том, что лечебный эффект химиотерапии у молодых женщин имеет двойной механизм: прямой (цитотоксический) и опосредованный – эндокринный, через овариальную супрессию и последующую гипоэстрогению. Однако нет рандомизированных исследований Ш фазы, напрямую проверяющих такую закономерность, поэтому в большинстве исследований ориентируются на аменорею как на суррогатный маркер полного выключения функции яичников. Риск сохранения функции яичников, несмотря на вызванную химиотерапией аменорею, напрямую соотносится с возрастом женщины и варьирует в зависимости от типа, дозы и продолжительности химиотерапии. В целом менее 50% женщин моложе 40 лет становятся «постменопаузальными» после стандартной адъювантной химиотерапии, в то время как большинство женщин 40 лет и старше становятся перманентно менопаузальными после химиотерапевтического воздействия. Частота стойкой аменореи колеблется от 40% (после 4 циклов химиотерапии по схеме АС) до 70% (после 6 циклов химиотерапии по классической схеме CMF). Меньшая вероятность постоянной аменореи наблюдается после 6 курсов «внутривенного» варианта схемы CMF в сравнении с «пероральным» вариантом (Minton, 2002).

За последние 50 лет адъювантные исследования по эффективности овариальной абляции (ОА) фокусировались главным образом на трех главных вопросах. Первой тестировалась эффективность ОА против «чистого» контроля (без ОА). Все более частое применение адъювантной химиотерапии и понимание того, что некоторые ее эффекты могут иметь отношение к подавлению овариальной функции, явилось обоснованием рандомизированных исследований по изучению роли адъювантной химиотерапии в сравнении с ОА в комбинации с тамоксифеном или без него. И, наконец, в нескольких последних испытаниях исследуется возможность и величина дополнительного лечебного эффекта ОА у молодых женщин после завершения адъювантной химиотерапии (Prowell, 2004).

В испытаниях ZEBRA (Kaufmann, 2003) и IBCSG YIII (2003) сравнивалась эффективность адъювантного применения гозерелина (3.5 мг каждые 28 дней в течение 2 лет) против химиотерапии (схема CMF) безотносительно уровня РЭ. В обоих исследованиях продемонстрировано достоверное взаимодействие между эффективностью лечения и РЭ–статусом. Применение гозерелина и CMF привело к одинаковым результатам у больных с РЭ+ опухолями, но гозерелин уступал CMF у пациенток с отрицательными РЭ. В Шотландском исследовании продемонстрировано преимущество овариэктомии над химиотерапией (CMF) у больных с высоким уровнем экспрессии РЭ (более 20 фмоль/мг), но меньшая по сравнению с химиотерапией эффективность при более низких уровнях экспрессии РЭ (Thomson, 2002). Ретроспективное определение экспрессии рецепторов стероидных гормонов с помощью иммуногистохимических методов подтвердило важность индивидуализации лечения с учетом и РЭ-статуса. Было показано, что у пациенток с низким уровнем экспрессии РЭ эндокринное лечение мало эффективно (Jonat, 2002).

Поскольку в начале 1990-х гг. оставалось неясным, полезен ли тамоксифен у пременопаузальных женщин, в дизайн рассматриваемых выше клинических исследований он не включался. Поэтому до сих пор не проведена сравнительная оценка эффективности тамоксифена, овариальной супрессии и химиотерапии у пременопаузальных женщин с гормоночувствительными формами РМЖ.

Недавний обзор Оксфордского университета показал сокращение риска рецидива на 40% и смертности на 39% у пременопаузальных больных РМЖ, получавших после адъювантной химиотерапии тамоксифен, в сравнении с группой больных, получавших одну химиотерапию. И все же остается неясным, следует ли рекомендовать рутинно применение тамоксифена после химиотерапии у пременопаузальных больных с гормоночувствительным (РЭ+) заболеванием. Дело в том, что длительное (до 5 лет) применение тамоксифена сопровождается рядом серьезных побочных токсических эффектов, включая нарастание риска развития рака эндометрия, возникновение тромбоэмболии. Исследование минеральной плотности костной ткани больных, получавших тамоксифен продолжительное время, показало возможное ее снижение у пременопаузальных пациентов в отличие от постменопаузальных больных (Powles, 1996).

Кроме эффективного подавления овариальной функции, сравнимого с хирургической кастрацией, ЛГРГ-агонисты способны ингибировать и индуцированную тамоксифеном стимуляцию овариальной функции. Это и служит обоснованием для комбинации ЛГРГ аналогов с тамоксифеном у пременопаузальных больных РМЖ. При мета–анализе четырех клинических исследований с участием 506 пременопаузальных больных метастатическим РМЖ, получавших ЛГРГ-агонист в монотерапии или комбинацию ЛГРГ и тамоксифена, выявлено достоверное улучшение общей выживаемости в пользу комбинированной эндокринотерапии (Klijn, 2001). В нескольких клинических исследованиях по адъювантному лечению было показано, что комбинация супрессии овариальной функции (ЛГРГ-агонистами) с тамоксифеном является безопасной и, по крайней мере, такой же эффективной, как и проведение химиотерапии у пременопаузальных больных с РЭ+ опухолями. Клиническое исследование Австрийской группы по РМЖ у 1034 больных продемонстрировало улучшение безрецидивной выживаемости у больных, получавших гозерелин (в течение 3 лет) в комбинации с тамоксифеном (в течение 5 лет) в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию (схема CMF, 6 циклов) (Jakesz, 2002). В испытании CROCTA 02 было показано, что результаты различных вариантов овариальной абляции (хирургической, лучевой или с помощью гозерелина в течение 2 лет) в комбинации с тамоксифеном (5 лет) оказались схожими с отдаленными результатами у больных, получавших химиотерапию по схеме CMF (Boccardo, 2000).

В исследовании INT 0101 все пременопаузальные больные РМЖ N+РЭ+ получили 6 курсов химиотерапии по схеме CAF, и далее рандомизировались на группы: 1) гозерелин в течение 5 лет; 2) гозерелин + тамоксифен в течение 5 лет; 3) контрольную группу (без адъювантной эндокринотерапии). Дополнение к химиотерапии одного гозерелина не улучшало отдаленных результатов лечения, а комбинация гозерелина и тамоксифена значительно улучшала безрецидивную выживаемость по сравнению с другими режимами лечения (Davidson, 2003).

Хотя химиотерапия и супрессия овариальной функции являются эффективными видами адъювантной терапии больных с относительно ранними стадиями РМЖ, мало что известно относительно их последовательного применения. В исследовании IBCSG VIII приняли участие 1063 пре- и перименопаузальные больные РМЖ без регионарных метастазов (N0), которые были рандомизированы на 3 группы: 1) гозерелин в течение 24 мес., 2) химиотерапия (6 циклов классической схемы CMF), 3) гозерелин в течение 18 мес. после 6 курсов химиотерапии (CMF). После 7-летнего периода наблюдения больные с РЭ- опухолями в наибольшей степени выиграли от химиотерапии. В противоположность этому, больные с РЭ+ опухолями имели одинаковые отдаленные результаты после одной химиотерапии или после одного гозерелина. У этих же больных (РЭ+ опухоли) отмечалась тенденция к улучшению отдаленных результатов при последовательном применении химиотерапии и госерелина. Комбинированный режим индуцировал более глубокую и продолжительную аменорею у наиболее молодых женщин, что, возможно, и обеспечило определенное улучшение отдаленных результатов лечения.

Обсуждаемые клинические исследования показывают, что овариальная абляция или супрессия в комбинации с тамоксифеном, по крайней мере, также эффективна, как и химиотерапия у пременопаузальных больных с РЭ+ опухолями. Однако остается неясным выбор наиболее эффективного лечения у больных с опухолями, формально относимыми к гормоночувствительным (ЭР+), при сохраняющейся после завершения адъювантной химиотерапии менструальной функции. Эти пациентки в обычной практике получают тамоксифен после завершения химиотерапии. В исследовании SOFT исследуется возможность улучшения отдаленных результатов с помощью овариальной супрессии в комбинации с тамоксифеном после завершения химиотерапии в сравнении с одним тамоксифеном, применяющимся также после окончания адъювантной химиотерапии.

К сожалению, пока нет завершенных клинических испытаний, исследующих роль ИА в комбинации с супрессией овариальной функции в сравнении с тамоксифеном в комбинации с овариальной супрессией или в сравнении с одним тамоксифеном у пременопаузальных женщин с эндокриночувствительным РМЖ. Эти вопросы рассматриваются в 3 клинических исследованиях, координируемых IBCSG (Gelber, 2003; Francis, 2003). Эти исследования (SOFT, TEXT, PERSHЕ) направлены на две популяции больных РМЖ. В протоколе SOFT предполагается сравнить эффективность тамоксифена против овариальной абляции (хирургической или с помощью ГРГ-аналога трипторелина) в комбинации с тамоксифеном и против овариальной абляции в комбинации с экземестаном у больных с РЭ+ опухолями и сохранившейся после адъювантной химиотерапии менструальной функцией. Таким образом, исследование SOFT адресуется к существующей дилемме: необходимо ли подавление функции яичников у больных, продолжающих менструировать после адъювантной химиотерапии? В исследовании TEXT сравнивается эффективность ГРГ-аналога трипторелина в сочетании с тамоксифеном с тем же трипторелином, но в комбинации с экземестаном у больных, уже получивших трипторелин в сочетании с адъювантной химиотерапией или без нее. В программах SOFT и TEXT в сущности проводится сравнение тамоксифена с экземестаном в адъювантном лечении постменопаузальных больных РМЖ. На сегодняшний день фактически все пременопаузальные больные РМЖ с регионарными метастазами (N+) и РЭ+ опухолями получают адъювантную химиотерапию, несмотря на отсутствие убедительных доказательств, что она необходима все указанным больным. Одна эндокринотерапия в форме подавления овариальной функции в комбинации с тамоксифеном или ИА может дать превосходные результаты без химиотерапии, особенно у больных с низким риском рецидива заболевания. Этот вопрос исследуется в испытании PERCHE, в котором сравнивается эффективность супрессии овариальной функции в сочетании с химиотерапией с последующим назначением тамоксифена или экземестана против супрессии овариальной функции с последующим лечением тамоксифеном или экземестаном без химиотерапии у больных с РЭ+ опухолями.

В продолжающейся разработке новых противоопухолевых средств все большее значение придается целенаправленным (таргетным) воздействиям на специфические молекулярные изменения в опухоли (например, HER-2/neu), ведущим к улучшению результатов лечения без цитотоксического влияния на нормальные клетки (Nahta, 2003). Рецепторы семейства эпидермального фактора роста EGFr считаются важной терапевтической мишенью для моноклональных антител, ингибиторов протеин тирозин киназы и вакцин (Esteva, 2004). Исследование этих новых агентов в адъювантной терапии может быть проведено отдельно у больных с эндокриночувствительным и эндокринонезависимым заболеванием.

Несмотря на многочисленные достижения и прогресс в адъювантной гормонотерапии пременопаузальных больных РМЖ, существует много невыясненных вопросов. Среди них: 1) оптимальная продолжительность супрессии овариальной функции с помощью ЛГРГ-аналогов; 2) значение супрессии овариальной функции после химиотерапии, особенно у женщин с сохраненной менструальной функцией; 3) роль комбинированной эндокринотерапии у пременопаузальных женщин (ЛРРГ-аналоги + тамоксифен или ЛГРГ-аналоги + ИА?); 4) определение роли и оптимального применения ИА в пременопаузе; 5) ценность химиотерапии у больных с низким риском рецидива заболевания, получивших оптимальную эндокринотерапию; 6) комбинация новых методов биотерапии (например, герцептина) и эндокринотерапии.

Эндокринотерапия больных РМЖ в постменопаузе. Начиная с 1978 г. более 40 тыс. больных РМЖ получали тамоксифен. Особенно детальные данные по тамоксифену представлены группой EBCTCG, включая ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, в виде Обзора Оксфордского университета. В последнем мета-анализе 1998-2000 гг., основанном на данных о 37 тыс. женщин, показано, что адъювантное 5-летнее лечение тамоксифеном приводит к сокращению частоты рецидивирования заболевания на 47%, а смертности - на 26% (Lancet, 1998). Польза тамоксифена ограничена группой женщин с РЭ+ опухолями. В этом мета-анализе 5-летнее лечение тамоксифеном было лучше, чем 1-2-летнее, и эта польза (от 5-летнего лечения) распространяется и на 10-летний период наблюдения. Положительный эффект тамоксифена был независим от состояния подмышечных лимфатических узлов (N0 или N+), дозы тамоксифена, менопаузального статуса и применения химиотерапии.

Почему существует неопределенность в отношении тамоксифена? В программе NSABP-B-14 свыше тысячи женщин после 5-летнего адъювантного лечения тамоксифеном были рандомизированы на две группы: 1) продолжение тамоксифена еще 5 лет и 2) плацебо. При этом не было обнаружено дополнительного выигрыша от более длительного (свыше 5 лет) лечения тамоксифекном (Fisher, 2001). Фактически длительное лечение тамоксифеном ухудшило прогноз в сравнении с 5-летним лечением. Частично это можно объяснить тем, что тамоксифен при длительном применении может обладать эффектом агониста в отношении РЭ. В эксперименте показано возникновение резистентности к тамоксифену в клетках MCF-7 в случаях, когда они культивируются вместе с тамоксифеном длительное время (Morrow, 1993). В клинических условиях эти свойства тамоксифена как агониста в отношении РЭ может привести к стимуляции опухолевого роста после 5-летнего применения препарата.

Выполняемые сейчас исследования ATLAS и aTTOM, в которых сравнивается 5-летний и 10-летний сроки приема тамоксифена, поможет прояснить оптимальную продолжительность терапии тамоксифеном.

В дополнение к возникающей в процессе лечения резистентности, некоторые опухоли первично резистентны к тамоксифену, например экспрессирующие HER-2/neu или рецептор коактиватора AIB 1 (Osborne, 2003).

В противоположность селективным модуляторам РЭ (SERM) ингибиторы ароматазы блокируют энзимный комплекс, ответственный за финальный (конечный) шаг синтеза эстрогенов и называемый ароматазой. Поэтому, в отличие от тамоксифена, ингибиторы ароматазы (ИА) не обладают активностью агониста эстрогенов. У постменопаузальных женщин все ИА третьего поколения супрессируют циркулирующие эстрогены приблизительно на 98% (Geisler, 1998). В противоположность ИА 2-го поколения (например, форместану) они являются высокоспецифичными, почти не оказывая эффекта на уровни кортизола и альдостерона. В дополнение к подавлению уровня циркулирующих эстрогенов ИА имеют потенцию прерывать аутокринную и паракринную продукцию эстрогенов перитуморальными стромальными клетками в первичной опухоли и метастазах (Santen, 1999). Имеются доказательства того, что эта локальная продукция эстрогенов играет важную роль в опухолевом росте (Brodie, 1999).

По механизму действия ИА можно классифицировать на стероидные (I типа) и нестероидные препараты (II типа) (Brueggemeir, 1994; Vanden, 1994). В клинических условиях в настоящее время используют нестероидные агенты III поколения – анастрозол и летрозол и стероидные инактиваторы III поколения – экземестан. Их фармакокинетический профиль является сходным, для анастрозола и летрозола период полувыведения - 48 ч, для экземестана -27 ч (Lonning, 1998).

Новые терапевтические подходы к адъювантной терапии могут рассматриваться в двух возможных вариантах, отличающихся по продолжительности лечения: 5 лет или свыше 5 лет. В первом варианте в этой стратегии предусматривается 5-летнее адъювантное лечение. Может ли оно улучшиться от добавления или замещения тамоксифена ингибиторами ароматазы? Второе направление преследует цель определить, повысится ли эффективность адъювантного лечения при увеличении продолжительности терапии ИА еще на 5 дополнительных лет после 5-летнего срока лечения тамоксифеном. Около 10 клинических исследований с участием в общей сложности 40 тыс. женщин, страдающих РМЖ, в настоящее время посвящены этому вопросу.

Многочисленные клинические испытания, оценивающие применение ИА вместо тамоксифена на протяжении 5 лет представлены на ежегодных конференциях по РМЖ в Сан-Антонио, США в 2002-2004 гг. и на конференциях ASCО в 2002-2005 гг. Результаты первого и самого крупного исследования АТАС (n=9366) были опубликованы в 2002 г. и повторно в 2003 г. (Goss, 2001; Cuzic, 2003; Baum, 2003). При сравнении анастрозола с тамоксифеном на протяжении 5 лет наблюдалось улучшение безрецидивной выживаемости на 14% (RR=0.86) и времени до прогрессирования на 17% (RR=0.83) в пользу анастрозола (при периоде наблюдения 47 мес.). Отмечена также более низкая частота контралатеральных РМЖ, сокращение риска на 44% в группе анастрозола в сравнении с группой пациентов, получавших тамоксифен (RR=0.56, p=0.042). К сегодняшнему дню нет отличий в показателях смертности от любых причин, что означает отсутствие разницы в общей выживаемости между группами больных, получавших анастрозол и тамоксифен. Вопреки ожиданиям, показатели выживаемости оказались ниже в группе больных, получавших комбинированную эндокринотерапию (анастрозол + тамоксифен), при сравнении ее с группой, получавшей монотерапию анастразолом.

Основываясь на опубликованных результатах АТАС, эксперты согласительного документа в Сан-Галлене (2003 г.) рекомендовали назначение анастрозола посменопаузальным женщинам с РЭ+ в качестве адъювантной терапии в случаях, «когда имеются противопоказания к терапии тамоксифеном». Схожие рекомендации опубликованы и после конференции ASCO 2003 г.. (Goss, 2003). В рекомендациях 2005 г. конференции в Сан-Галлене уже предлагается применение ИА в адъювантной гормонотерапии постменопаузальных женщин с РЭ+ опухолями «в виде самостоятельного (первоначального) лечения или в форме последовательной терапии, после 3 лет лечения тамоксифеном».

Наиболее крупным клиническим изучением последовательной гормонотерапии считается международное кооперативное исследование IES с участием НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова. Данные исследования IES опубликованы недавно (Coombes, 2004). После 2-3 лет адъювантной терапии тамоксифеном 4742 женщинам было рекомендовано получать тамоксифен или экземестан еще 2-3 года. После среднего периода наблюдения 30,6 мес. частота рецидивов в группе экземестана по сравнению с группой тамоксифена сократилась на 32% (RR=0.68, р<0.01). Абсолютные отличия выживаемости равнялись 4.7%. Не выявлено отличий в показателях общей выживаемости к этому времени, но 90% больных закончили 5-летнее гормональное лечение. Тем не менее, результаты этого исследования не повлияли на Европейские рекомендации по лечению ранних форм РМЖ, поскольку отсроченная токсичность еще не была оценена. Однако для женщин с тяжелыми побочными эффектами после 2-3 лет лечения тамоксифеном продолжение адъювантного лечения экземестаном следует считать оправданным.

В исследовании BIG FEMTA, проводящемся также с участием ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, сравнивается эффективность адъювантной терапии летрозолом с терапией тамоксифеном. Кроме того имеются две ветви “cross-over” т.е. с переходом лечения на противоположное – с тамоксифена (после 2 лет) на летрозол (3 года) и наоборот. Промежуточные данные указанного исследования были представлены в Сан-Галлене в 2005 г. У больных, получавших летрозол, реже возникали рецидивы заболевания и, соответственно, достигнут более высокий показатель безрецидивной выживаемости по сравнению с группой больных, получавших тамоксифен.

В целом можно сделать вывод о том, что включение ИА в 5-летнее адъювантное гормональное лечение улучшает отдаленные результаты, снижая смертность от РМЖ. Однако оптимальная продолжительность адъювантной терапии остается неясной, другие лечебные режимы, включающие ИА, могут оказаться еще более эффективными.

Улучшаются ли результаты лечения при проведении адъювантной гормонотерапии свыше 5 лет? Известно, что приблизительно половина случаев рецидивов РМЖ у женщин с РЭ+ опухолями, принимавших тамоксифен в течение 5 лет, возникает между 5 и 15 годами после операции, а риск возникновения рецидива продолжается неопределенно долго (3-5). Принимая во внимание эти сведения, представляется целесообразным расширить границы адъювантной эндокринотерапии свыше 5 лет после завершения приема тамоксифена, используя в дальнейшем ИА.

Результаты такого рода крупного исследования (МА-17), в котором предусматривалось применение ингибитора ароматазы (летрозола) после 5 летнего срока лечения тамоксифеном, были опубликованы недавно. После завершения приема тамоксифена (продолжавшегося от 4,5 до 6 лет) 5187 женщинам на рандомизированной основе было рекомендовано продолжение лечения летрозолом по 2.5 мг ежедневно в сравнении с плацебо. После среднего периода наблюдения 2.4 года, когда был проведен 1-ый промежуточный анализ, независимый комитет по мониторингу исследования рекомендовал прекращение испытания и срочное сообщение о его результатах, поскольку у женщин, получавших летрозол, отмечалась значительно более высокая безрецидивная выживаемость (93% против 87%, р<0.001). Соблюдая этические принципы, необходимо было дать возможность женщинам контрольной группы, принимавшим плацебо, лечиться высокоэффективным летрозолом. В этой работе отмечалась также тенденция улучшения 4-летней общей выживаемости для женщин, получавших тамоксифен (96% против 94%), не достигшая статистической значимости.

Данные исследования МА-17 подтверждают тот факт, что расширение адъювантной эндокринотерапии свыше 5 лет с помощью использования ИА, значительно улучшает безрецидивную выживаемость леченных больных. Уникальная возможность повторно рандомизировать пациенток, закончивших 5 летнее лечение летрозолом, еще на 5 лет лечения против плацебо, сейчас предпринимается исследователями.