Сан Антонио, США, 2000 год
О.Б.Кармановская
Гиперэкспрессия гена НER2 встречается у 20-25% больных ранним раком молочной железы и у 25-30% больных метастатическим раком молочной железы. Прогностическая роль гиперэкспрессии НER2 и роль Герцептина в лечении рака молочной железы продолжает оставаться в центре внимания исследователей.
Герцептин в режимах на основе Доцетаксела и препаратов платины.
Широко использовавшийся в лечении диссеминированного рака молочной железы доцетаксел, начинает изучаться в комбинации с трастузумабом (Герцептин). Д-р Sparano J.A. с коллегами провели лечение комбинацией доцетаксела в дозе 33 мг/м 2 еженедельно и Герцептина в стандартном режиме (первое введение 4 мг/кг, далее 2 мг/кг в неделю) шести больным с диссеминированным раком молочной железы, экспрессирующим НER2 [1]. У пяти из шести больных отмечена частичная регрессия заболевания.
Международная исследовательская группа по изучению рака молочной железы (BCIRG) предприняла 2 параллельных исследования (2 фаза) по изучению эффективности комбинаций доцетаксела, Герцептина и цисплатина или карбоплатина [2] при лечении больных диссеминированным раком молочной железы. Все больные, получавшие лечение в рамках исследования страдали раком молочной железы, гиперэкспрессирующим HER2 по данным Герцеп-теста или иммуногистихимической методики FISH (+2 или +3). Характеристика больных, схемы лечения и результаты лечения представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Герцептин, Таксотер и препараты платины: 2 фаза исследования.
| Герцептин, доцетаксел и цисплатин | Герцептин, доцетаксел и карбоплатин | ||
|---|---|---|---|
| Дозы препаратов | Герцептин | 4 мг/кг однократно, далее по 2 мг/кг еженедельно | 4 мг/кг однократно, далее по 2 мг/кг еженедельно |
| Доцетаксел | 75 мг/м 2 1 раз в 21 день | 75 мг/м 2 1 раз в 21 день | |
| Препараты платины | Цисплатин: 75 мг/м 2 1 раз в 21 день | Карбоплатин: AUC 6 1 раз в 21 день | |
| Количество больных | 34 | 27 | |
| В анамнезе химиотерапия антрациклинами | 38% | 48% | |
| Частота объективного эффекта | Общая | 76% | 50% (12/24) |
| HER2/FISH+ | Нет окончательных данных | 71% (10/14) | |
| HER2/FISH- | Нет окончательных данных | 20% (2/10) | |
| Токсичность | Фебрильная нейтропения | 9% | 11% |
| Слабость 3-4 степени | 18% | 11% | |
| Кардиальные нарушения | 2 степени | 9% | 7% |
| 3 степени | 3% | 4% | |
По результатам данных исследований комбинации Герцептина, Таксотера и препаратов платины эффективны при лечении больных диссеминированным раком молочной железы, особенно с высоким уровнем экспрессии HER2.
Монотерапия Герцептином
Вопрос о целесообразности монотерапии Герцептином у больных раком молочной железы, экспрессирующим HER2-new, пока остается открытым. Burris et al. изучали Герцептин в качестве индукционной химиотерапии [3]. Герцептин вводился еженедельно в течение 8 недель, далее в зависимости от эффективности этого лечения применялась химиотерапия по следующим схемам: при прогрессировании процесса больные получали лечение комбинацией карбоплатин-паклитаксел (без Герцептина); пациенты, у которых зарегистрирована стабилизация заболевания на фоне индукционной терапии Герцептином, в дальнейшем получали лечение комбинацией из трех препаратов: паклитаксел-карбоплатин-Герцептин; больные с частичной регрессией заболевания (в том числе с минимальным эффектом - уменьшение двух размеров опухоли на 25%) продолжали лечение Герцептином еще в течение 8 недель, а затем получали лечение паклитакселом и карбоплатином. Все больные страдали диссеминированным раком молочной железы положительным по HER2 (+2 или +3). Результаты исследования представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Результаты индукционной монотерапии Герцептином с последующим применением комбинации карбоплатин-паклитаксел.
| Фаза иссле- дования |
Группа больных | Терапия | Колич. больных | Частота объектив- ного эффекта |
|---|---|---|---|---|
| Индукционная терапия | Все больные | Герцептин | 52 | 25% |
| Вторая линия химиотерапии | Прогрессирование заболевания | Паклитаксел Карбоплатин |
14 | 58% |
| Вторая линия химиотерапии | Стабилизация заболевания, полная и частичная регрессия | Герцептин паклитаксел карбоплатин |
20 | 58% |
Это исследование продемонстрировало эффективность химиотерапии после индукционной терапии Герцептином, однако не ответило на фундаментальный вопрос, необходимо ли продолжать терапию Герцептином в сочетании с химиотерапией в дальнейшем.
Принято считать, что прогрессирование заболевания на фоне лечения свидетельствует о нецелесообразности продолжения данного вида лечения. Однако касательно Герцептина имеются данные, что после прогрессирования заболевания он может потенцировать эффект назначенной после него химиотерапии. Ранее Tripathy и коллеги на ASCO 2000 продемонстрировали, что комбинированная терапия (цитостатики и Герцептин) улучшает выживаемость больных HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы [4]. В их исследовании изучалась эффективность комбинаций Герцептина с различными цитостатиками в двух группах больных: ранее получавших только химиотерапию или химиотерапию в комбинации с Герцептином. В настоящем исследовании они оценили эффективность Герцептина отдельно или в сочетании с химиотерапией паклитакселом или винорельбина при прогрессировании заболевания. Результаты исследования представлены в таблице 3 и свидетельствуют, что у больных, ранее не получавших Герцептин, его назначение не уступает по эффективности комбинации Герцептина с цитостатиками (Герцептин-17,5%, Герцептин+паклитаксел-13% и Герцептин+винорельбин -8%). У больных с прогрессией на фоне Герцептина, дальнейшее его продолжение или сочетание с паклитакселом или навельбином было малоэффективным.
Таблица 3.
Герцептин в качестве терапии 2 линии у больных диссеминированным раком молочной железы.
| Первая линия терапии | Химиотерапия | Химиотерапия + Герцептин |
|---|---|---|
| Количество больных | 234 | 235 |
| Вторая линия | Герцептин +(-) ХТ | Герцептин + (-) ХТ |
| Количество больных | 154 | 90 |
| Частота объективного ответа на терапию 2 линии. | 14% | 11% |
| Частота объективного ответа в зависимости от режима 2 линии | ||
| Герцептин | 17,5% (7 из 49 больных) |
9% (2 из 22 больных) |
| Герцептин + паклитаксел | 13% (6 из 45 больных) |
6,6% (2 из 30 больных) |
| Герцептин + винорельбин | 8% (3 из 36 больных) |
10% (2 из 20 больных) |
Похожий анализ эффективности комбинаций химиотерапии и Герцептина предприняли Bangemann и коллеги [5]. В этом исследовании больные с HER2-положительным раком молочной железы (экспрессия HER2 определялась методом FISH или иммуногистохимически (+3) на первом этапе получали лечение Герцептином или комбинацией Герцептин+паклитаксел в еженедельном режиме или 1 раз в 21 день. После прогрессирования заболевания больные получали различные режимы химиотерапии. Результаты представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Вторая линия химиотерапии в сочетании с Герцептином.
| Первая линия химиотерапии | Герцептин | Паклитаксел еженедельно + Герцептин | Паклитаксел Таксол 1 раз в 21 день + Герцептин |
|---|---|---|---|
| Количество больных | 25 | 33 | 23 |
| Частота объективного ответа (CR, PR, MR) | 16% | 50% | 57% |
| Стабилизация заболевания | 72% | 31% | 36% |
| Прогрессирование заболевания | 12% | 22% | 9% |
| Вторая линия химиотерапии | Герцептин+ винорельбин | Герцептин+ капецитабин | Герцептин+ доцетаксел |
| Количество больных | 10 | 17 | 9 |
| Частота объективного ответа (CR, PR, МR) | 40% | 53% | 33% |
| Стабилизация заболевания | 30% | 24% | 22% |
| Прогрессирование Заболевания | 30% | 24% | 44% |
CR - полная регрессия
PR - частичная регрессия
MR- минимальный эффект
И снова исследование только подтвердило активность комбинаций Герцептина и химиотерапии в качестве 2 линии терапии больных диссеминированным раком молочной железы, не выяснив при этом роль Герцептина. Для этого необходимы крупные исследования, рандомизирующие больных с прогрессированием заболевания на фоне лечения Герцептином и химиотерапией на 2 группы: только химиотерапия 2 линии или химиотерапия + Герцептин.
HER 2 как предсказывающий эффективность химиотерапии антрациклинами фактор: роль топоизомеразы II.
Несколько ретроспективных исследований адъювантной химиотерапии подтвердили, что химиотерапия на основе антрациклинов более эффективна у женщин с HER2-положительными опухолями молочной железы. Биологическое объяснение этого феномена пока неизвестно, но возможно топоизомераза II-альфа является важным медиатором в этом процессе. Антрациклины обеспечивают клеточную цитотоксичность, связывая топоизомеразу II и вызывая повреждение ДНК. Ген топоизомераза II локализуется на хромосоме 17q12, очень близко к гену HER2. Известно, что in vitro гиперэкспрессия топоизомеразы коррелирует с повышенной чувствительностью к антрациклинам. Два исследования, представленных на 23 конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио, изучали значение экспрессии топоизомеразы II и HER2 при лечении антрациклинами больных диссеминированным раком молочной железы. Доктор Isola J.J. представила данные о лечении эпирубицином 303 больных метастатическим раком молочной железы [6]. Гиперэкспрессия HER2, определенная методом FISH (иммунофлюоресценция in citu), наблюдалась у 17 из 303 больных. Из них 43% имели амплификацию топоизомеразы II, у 41% ген топоизомераза II отсутствовал и только 16% больных имели нормальную экспрессию топоизомеразы II. Напротив, среди 124 HER2-отрицательных опухолей (FISH) только у 3 наблюдалась делеция гена топоизомераза II и ни у одного не было отмечено амплификации. Результаты данного исследовании приведены в таблице 5.
Таблица 5.
Экспрессия HER2 и топоизомеразы II и эффективность эпирубицина.
| Статус HER2 | Статус топоизомеразы II | Частота объективного эффекта |
|---|---|---|
| FISH - | Все больные | 53% |
| FISH + | Все больные | 46% |
| FISH + | Амплифицирован | 79% |
| FISH + | Не изменен | 35% |
| FISH + | Делеция | 17% |
Эти данные демонстрируют, что экспрессия гена топоизомераза II является потенциальным предсказывающим эффективность химиотерапии антрациклинами фактором у женщин с HER2-положительными опухолями. Кроме того, исследование показало, что высокая экспрессия топоизомеразы II коррелирует с большей частотой объективного эффекта, более длительными безрецидивным промежутком и общей продолжительностью жизни.
Похожее исследование предпринято исследователями в Rush University в Чикаго [7]. Двадцать больных местнораспространенным раком молочной железы получили лечение доксорубицином и таксотером. Ампфлификация гена топоизомераза II была определена в опухолях у трех больных, у всех троих была достигнута полная регрессия заболевания после индукционной химиотерапии с включением доксорубицина, в то время как только у 3 из 17 больных без ампфлификации гена топоизомеразы II в опухоли была достигнута полная регрессия опухоли. Полная регрессия опухоли среди больных с HER2-положительной опухолью молочной железы достигнута у 4 из 5 больных, в то время как у больных без гиперэкспрессии HER2 подобный результат был достигнут только у 2 из 15 больных.
Эти исследования показывают необходимость дальнейшего изучения связи экспрессии HER2 и топоизомеразы II на больших группах больных. Они демонстрируют, что в будущем назначение химиотерапии больным будет базироваться на индивидуальном анализе генетического статуса опухоли.
Литература.
1. Sparano JA, Malik U, Manaol J, et al. Phase II trial of weekly docetaxel (Taxotere) alone or in combination with trastuzumab (Herceptin) in patients with metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 317. Breast Cancer Res Treat.2000; 64:80.
2. Nabholtz JM, Crown J, Yonemoto L, et al. Results of two open-label multicentre pilot phase II trials of Herceptin in combination with docetaxel and platinum salts (cis-or carboplatin) as theroypy for advanced breast cancer in women overexprssing with docetaxel and platinum salts (cis-or carboplatin) as theropy for advnced breast cancer in women overexpressing HER-2. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 327. Breast Cancer Res Treat.2000; 64:83.
3. Burris HA, Hainsworth JD, Miranda FT, et al. Phase II trial of Herceptin induction followed by combination therapy with paclitaxel and carboplatin: a MinniePearl Research Network Trial.Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 24. Breast Cancer Res Treat.2000; 64:31.
4. Tripathy D, Slamon D, Leyland Jones B, et al. Treatment beyond progression in the Herceptin pivotal combination chemotherapy trial. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 25. Breast Cancer Res Treat.2000; 64:32.
5. Bangemann N, KuhleA, Willrodt RG, et al. Tteatment of HER-2 overexpressing metastatic breast cancer (MBC) with trastuzumab (Herceptin) and chemotherapy. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 530. Breast Cancer Res Treat.2000; 64:123.
6. Isola JJ, Tanner M, Holli K, et al. Amplification of topoisomerase II alpha is a strong predictor of response to epirubicin-based chemotheropy in HER-2/neu positive metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 21. Breast Cancer Res Treat.2000; 64:31.
7. Coon JC, Marcus E, Gupta-Burt S, et al. Amplification of topoisomerase IIa or c-erbB-2 predicts response to doxorubicin and docetaxel in locally advnced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 309. Breast Cancer Res Treat.2000; 64:78.
