2-6 июня 2006 года, Атланта, США
Трякин А.А.
Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина, РАМН
Адъювантная терапия рака поджелудочной железы (РПЖ)
Неудовлетворительные результаты хирургического лечения даже «ранних» стадий РПЖ (5-летняя выживаемость радикально оперированных пациентов не превышает 10-15%) заставили обратиться к вопросу адъювантной терапии у этой группы пациентов. Основываясь на результатах двух небольших рандомизированных исследований, химиолучевая терапия на основе 5-фторурацила стала стандартной адъювантной терапией больных РПЖ в США.
В этом году на ASCO были представлены результаты американского рандомизированного исследования RTOG9704, в котором больные с макроскопически резецированной опухолью получали химиолучевое лечение [1]. В контрольной группе оно включало в себя предлучевой этап (3-х недельную инфузию 5-фторурацила в дозе 250 мг/м²), химиолучевой этап (лучевую терапию по 1,8Гр до 50,4Гр на фоне продолжающейся инфузии 5-фторурацила) и постлучевой этап (инфузии 5-фторурацила в течение 3 месяцев). В экспериментальной группе на предлучевом и постлучевом этапах вместо 5-фторурацила назначался гемцитабин (по 1000 мг/м² 1,8,15 дни). 442 пациента было включено в исследование. При анализе всех пациентов не было получено достоверных различий в продолжительности жизни. Однако оказалось, что применение гемцитабина достоверно улучшило 3-летнюю общую выживаемость в группе больных с опухолью головки поджелудочной железы с 21% до 32% (р=0,033).
Местно-распространенный рак поджелудочной железы
Ранее в исследованиях было показано, что химиолучевая терапия местно-распространенного неоперабельного РПЖ улучшает общую выживаемость больных по сравнению с одной химиотерапией. Основой химиотерапии служил 5-фторурацил, а суммарная очаговая доза составляла до 60Гр.
На ASCO 2006 были озвучены результаты рандомизированного исследования из Франции, в котором химиолучевая терапия на основе цисплатина и 5-фторурацила с последующей поддерживающей терапией гемцитабином сравнивалась с монотерапией гемцитабином (рис. 1) [2].
Основной задачей исследования было улучшение продолжительности жизни. Первоначально планировалось включить 176 пациентов за два года. Однако, учитывая крайне медленный набор пациентов в исследование, после включения 119 больных было решено провести промежуточный анализ. На индукционном этапе химиолучевое лечение сопровождалось большей гематологической и негематологической токсичностью по сравнению с гемцитабином. Монотерапия гемцитабином значительно улучшила результаты лечения по сравнению с химиолучевой терапией: медиана продолжительности жизни и 1-годичная выживаемость составили 14,3 мес. и 51% в сравнении с 8,4 мес. и 24% (р=0,014), соответственно. Набор больных в исследование был прекращен досрочно. Одной из возможных причин худших результатов химиолучевой терапии является то, что из-за ее токсичности больные в последующем получили меньшую суммарную дозу гемцитабина на поддерживающем этапе.
Метастатический рак поджелудочной железы
Рак поджелудочной железы (РПЖ) является одной из прогностически наихудших опухолей ЖКТ, медиана продолжительности жизни диссеминированных больных не превышает 6-8 мес. На протяжении последнего десятилетия гемцитабин (Гемзар®) является единственным препаратом, одобренным FDA для лечения распространенного РПЖ.
Комбинации других препаратов с гемцитабином в исследованиях II фазы демонстрировали обещающую эффективность, однако результаты исследований III фазы были противоречивы. Так, во французском рандомизированном исследовании добавление к гемцитабину оксалиплатина (Элоксатин®) привело к достоверному удлинению времени до прогрессирования (TTP) [3]. В германском исследовании, где вместо оксалиплатина применялся цисплатин, были получены аналогичные результаты [4]. Также была отмечена тенденция к улучшению общей выживаемости, которая не достигла статистической достоверности. Так как число больных в этих исследованиях было недостаточно для сравнения показателей общей выживаемости, был проведен совместный анализ двух исследований, представленный на ASCO 2006 [5]. Увеличив, таким образом, число оцененных больных до 503, было подтверждено достоверное удлинение времени до прогрессирования заболевания с 3,5 до 5,5 мес. (HR 0,66, p=0,003). Добавление производных платины также достоверно улучшило медиану продолжительности жизни с 6,7 мес. до 8,3 мес. (HR 0,77, p=0,031). Таким образом, производные платины, наряду с капецитабином и эрлотинибом, позволили достоверно улучшить продолжительность жизни больных с распространенным и метастатическим РПЖ (таблица 1). К сожалению, даже являясь статистически достоверным, абсолютное улучшение медианы продолжительности жизни не превышает полутора месяцев. Лечение остается, прежде всего, паллиативным. Большое значение в данной ситуации приобретает токсичность терапии.
Таблица 1.
Рандомизированные исследования, продемонстрировавшие улучшение общей выживаемости больных диссеминированным РПЖ от добавления новых препаратов.
| Режимы | Автор | n | ОЭ | ОВ, мес. | HR | p |
|---|---|---|---|---|---|---|
| GEM+производные Pt GEM |
Louvet, 2006 | 503 | 22% 14% |
8,3 6,7 |
0,77 | 0,031 |
| GEM+капецитабин GEM |
Cunningham, 2005 | 533 | 14% 7% |
7,4 6,0 |
0,8 | 0,026 |
| GEM+эрлотиниб GEM |
Moore,2005 | 530 | 8% 8,6% |
6,4 5,9 |
0,81 | 0,034 |
В диссонанс с положительными результатами применения производных платины прозвучало американское исследование, которое должно было дать ответ сразу на два вопроса: улучшают ли пролонгированные (fixed dose-rate - FDR) инфузии гемцитабина и добавление оксалиплатина к инфузиям гемцитабина выживаемость больных по сравнению со стандартным 30-минутным введением гемцитабина [6]. В более ранних небольших исследованиях были показаны обнадеживающие результаты применения длительных инфузий гемцитабина, хотя и ценой большей токсичности.
В данном исследовании пациенты рандомизировались в три группы (стандартный гемцитабин, пролонгированные инфузии гемцитабина и комбинация инфузий гемцитабина с оксалиплатином) (рис. 2).
Пролонгированное введение гемцитабина привело к росту гематологической токсичности, тогда как в группе с оксалиплатином чаще наблюдались тошнота/рвота и нейротоксичность. Достоверно улучшить отдаленные результаты не удалось: медиана продолжительности жизни в контрольной группе составила 4,9 мес., в экспериментальных – по 6,0 мес. (различия не достоверны).
Заключение
Гемцитабин уже давно завоевал прочные позиции в лечении диссеминированных больных РПЖ. В то же время его роль в адъювантной терапии остается до конца не ясной.
В исследовании RTOG9704 его добавление к химиолучевой терапии позволило достоверно улучшить продолжительность жизни больных с опухолью головки поджелудочной железы. К сожалению, в исследовании не было третьей группы – монотерапии гемцитабином, которая помогла бы понять роль лучевой терапии в адъювантном лечении РПЖ.
В течение последнего года появились исследования, демонстрирующие возможность улучшения результатов лечения от добавления к гемцитабину второго препарата. Однако выигрыш от их назначения не превышает 6 недель, что заставляет продолжать как поиск новых препаратов и комбинаций, так и выделение молекулярно-клинических факторов, позволяющих индивидуализировать терапию пациентов.
Литература
1. W. F. Regine, K. W. Winter, R. Abrams, et al. RTOG 9704 a phase III study of adjuvant pre and post chemoradiation (CRT) 5-FU vs. gemcitabine (G) for resected pancreatic adenocarcinoma. J ClinOncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24(18S): 4007.
2. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al. Phase III trial comparing initial chemoradiotherapy (intermittent cisplatin and infusional 5-FU) followed by gemcitabine vs. gemcitabine alone in patients with locally advanced (LA) non-metastatic pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:180s. Abstract 4008.
3. Louvet C, Labianca R, Hammel P, et al. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results of a GERCOR and GISCAD phase III trial. J Clin Oncol. 2005, 20 (23):3509-16.
4. Heinemann V, Quietzsch D, Gieseler F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):3946-52.
5. C. Louvet, A. Hincke, R. Labianca, V. Heinemann. Increased survival using platinum analog combined with gemcitabine as compared to gemcitabine single agent in advanced pancreatic cancer (APC): Pooled analysis of two randomised trials, the GERCOR/GISCAD Intergroup Study and a German Multicenter Study. J ClinOncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24(18S): 4003.
6. E. Poplin, D. E. Levy, J. Berlin, et al. Phase III trial of gemcitabine (30-minute infusion) versus gemcitabine (fixed-dose-rate infusion[FDR]) versus gemcitabine + oxaliplatin(GEMOX) in patients with advanced pancreatic cancer (E6201). J ClinOncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, 24(18S): 4004.
