Материалы конгрессов и конференций

39 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

30 мая – 3 июня 2003 года, Чикаго, США

ASCO 2003: Немелкоклеточный рак легкого и мезотелиома плевры

Трякин А.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Операбельный НМРЛ

Длительная выживаемость при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) остается плохой. В США для всех пациентов она составляет 14%, а в Великобритании – около 7% [1]. Оперативное лечение при первой стадии обеспечивает 65-75% 5-летней выживаемости и 35-50% при II стадии. Роль адъювантной терапии продолжает активно изучаться. При местнораспространенном раке легкого комбинированная химиолучевая терапия стала стандартной. Однако даже при применении современных препаратов и методик облучения медиана выживаемости редко превышает 16-18 мес. [2-10].

Роль UFT в качестве адъювантной терапии

Ранее японскими исследователями было показано улучшение выживаемости у оперированных больных I – IIIA стадий при назначении адъювантной химиотерапии UFT [11]. Эффект был наиболее выражен при аденокарциномах. В 2003г эта же исследовательская группа сообщила результаты проверочного исследования с аналогичным дизайном [12]. Пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 в группу UFT (250 мг/сут. в течение 2 лет) или наблюдения. Стратификация осуществлялась по полу, возрасту и стадии (pT1 и pT2). Окончательные 5-летние результаты показали достоверное улучшение общей выживаемости (ОВ) в группе Т2 опухолей (р=0,005) (таблица 1).

Таблица 1.
Адъювантное UFT в сравнении с контролем при I стадии НМРЛ.

PS – performance status; ОВ – общая выживаемость

Остается вопросом, удастся ли воспроизвести эти результаты вне Японии. Однако перспектива улучшения выживаемости больных НМРЛ с помощью малотоксичной терапии кажется крайне привлекательной.

Международное адъювантное исследование при раке легкого устраняет терапевтический нигилизм.

Результаты большинства исследований, изучавших значение адъювантной химиотерапии на основе цисплатина при операбельном НМРЛ, оказались отрицательными. В наибольшем до сегодняшнего дня исследовании (ALPI trial) было включено 1200 пациентов с ранними стадиями (IB – IIIA) НМРЛ [13]. Рандомизация осуществлялась между адъювантной химиотерапией по программе MVP (митомицин, виндезин и цисплатин) и наблюдением. Показатели выживаемости были сходны в обеих группах.

Другое исследование (RTOG 9105), в котором больные с II – IIIA стадиями рандомизировались на адъювантную лучевую терапию или конкурентную химиолучевую терапию с цисплатином и этопозидом, также не показало улучшение отдаленных результатов [14]. Однако проведенный позже метаанализ исследований по адъювантной химиотерапии показал улучшение 5-летней выживаемости на 5% [15]. Это послужило основанием для инициации международного адъювантного исследования при раке легкого (IALT trial).

Le Chevaller представил первые результаты в этом году [16]. За период 1995-2000гг 1867 оперированных пациентов с I – III стадией было рандомизировано на наблюдение или адъювантную химиотерапию на основе цисплатина (с минимальной кумулятивной дозой 300 мг/м²). В 56% в режимы входил этопозид, в 27% - винорельбин, а в 17% - виндезин или винбластин. Проведение лучевой терапии (ЛТ) допускалось в обеих группах. Средний срок наблюдения за больными составил около 5 лет. Результаты показали статистически достоверное улучшение безрецидивной (БРВ) и общей выживаемости в адъювантной группе. Основные данные по исследованию суммированы в таблице 2.

Таблица 2.
Результаты исследования IALT.

Не было выявлено статистически значимого влияния возраста, пола, общего состояния, типа операции, послеоперационной стадии болезни, гистологии, дозы цисплатина или проведенной лучевой терапии на успех химиотерапии.

Данное исследование открывает дверь для применения адъювантной химиотерапии при НМРЛ, однако лишь у тех больных, которые смогут выдержать платиносодержащую химиотерапию. Остается также неясным, какой режим химиотерапии должен использоваться: один из режимов исследования IALT или современные платиносодержащие комбинации с гемцитабином или таксанами?

Результаты исследования RTOG 9410 при местно-распространенном НМРЛ.

Большинство больных местно-распространенным НМРЛ, не смотря на видимое отсутствие отдаленных метастазов, остаются неоперабельными. В данной ситуации лучевая терапия в комбинации с химиотерапией (конкурентно или последовательно) превосходит одну лучевую терапию. К сожалению, до настоящего времени были доступны зрелые результаты лишь одного исследования, сравнивающего последовательную и конкурентную химиолучевую терапию [17]. В нем режим MVP проводился до курса лучевой терапии (СОД 56 Гр) или конкурентно с расщепленным курсом лучевой терапии. Конкурентная терапия привела к достоверно лучшей 5-летней выживаемости: 16% в сравнении с 9% в стандартной группе.

В этом году Curran с соавт. представил 4-летние результаты текущего исследования RTOG 9410 [18]. В этом исследовании сравнивалось три группы: (последовательная) индукционная химиотерапия винбластином и цисплатином с последующей (на 50-й день) стандартной лучевой терапии; (конкурентная) идентичная химио- и лучевая терапия с 1-го дня; лучевая терапия в режиме гиперфракционирования (два раза в день) с конкурентным цисплатином и пероральным этопозидом. Лечение в последней группе, как и ожидалось, оказалось наиболее токсичным, конкурентная группа характеризовалась промежуточной токсичностью. Выживаемость больных в группе конкурентной химиолучевой терапии стандартного фракционирования оказалась достоверно лучше, чем в последовательной группе (таблица 3).

Таблица 3.
Результаты исследования RTOG 9410.

*р<0,05; ХТ - химиотерапия; ЛТ = лучевая терапия; СФ – стандартное фракционирование; ГФр – гиперфракционирование.

Таким образом, конкурентная химиолучевая терапия при местно-распространенном НМРЛ в настоящее время должна рассматриваться как стандартным подходом.

Комплексное лечение лучше комбинированного?

Albain с коллегами доложил предварительные результаты рандомизированного исследования RTOG 9309, в котором оценивалась роль хирургии в лечении IIIA (N2) стадии НМРЛ [19]. На первом этапе лечение в обеих группах начиналось с конкурентной лучевой (45Гр) и химиотерапии (цисплатин 50 мг/м² 1,8,29 и 36 дни + этопозид 50 мг/м² 1-5 и 29-33 дни). При достижении СОД 45Гр больным либо продолжали ЛТ до 61 Гр, либо выполняли операцию. В обеих группах затем проводилось еще 2 курса «адъювантной» химиотерапии этопозид+цисплатин. В исследовании приняло участие 429 пациентов.

Индукционную химиотерапию в обеих группах удалось провести 95% больным. При комплексном лечении 97% пациентов удалось дать запланированный объем лучевой терапии, тогда как при комбинированном – лишь 81%. Безрецидивная выживаемость оказалась достоверно лучше при комплексном подходе. Медианы общей выживаемости в обеих группах оказались сходны, однако наметилась тенденция к лучшей 3-летней выживаемости в хирургической группе (таблица 4).

Таблица 4.
Сравнение комбинированного и комплексного лечения при стадии IIIA(N2).

ХT - химиотерапия; ЛТ – лучевая терапия; Х - хирургия; БРВ – безрецидивная выживаемость; ОВ – общая выживаемость

Летальность в хирургической группе была выше (р = 0,004), однако, не смотря на это, число больных без прогрессирования заболевания также оказалось достоверно больше, чем при комбинированном лечении (р = 0,003). Выльется ли успех по безрецидивной выживаемости в улучшение общей, станет окончательно ясно через несколько лет.

Saunders с коллегами [20] ранее сообщал результаты рандомизированного исследования, сравнивавшего гиперфракционированную лучевую терапию (ГФЛТ) (54Гр/36 фракций за 12 дней) со стандартной лучевой терапией (СЛТ) (60Гр/30 фракций за 42 дня). 2-летняя выживаемость с ГФЛТ была достоверно улучшена с 20% до 29% по сравнению со СЛТ, не смотря на значительно большую частоту дисфагий в экспериментальной группе. Преимущество в выживаемости сохранилось при большем сроке наблюдения (4 года) – 9% и 4%.

ECOG инициировало проверочное рандомизированное исследование Е2597, в котором СЛТ или ГФЛТ проводились после индукционной химиотерапии паклитаксел+карбоплатин [21]. В связи с крайне плохим набором больных исследование было преждевременно закрыто. Предварительные его результаты были доложены на ASCO 2003. Дизайн предполагал зафиксировать улучшение выживаемости на 50% (с 14 до 21 мес.). 119 пациентов с неоперабельными стадиями IIIA и IIIB приняло участие. ГФЛТ привела к улучшению выживаемости в основном за счет развития отдаленных метастазов: частота реализации отдаленных метастазов при СЛТ была в два раза выше, чем в группе ГФЛТ. Основные результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5.
Результаты исследования ECOG E2597.

PS - performance status ECOG.

Из-за небольшого числа больных различия в выживаемости не достигли достоверности. Однако данное исследование породило ряд вопросов, особенно касательно возможности безопасной интеграции конкурентной ГФЛТ с химиотерапией.

Возрастающая роль 3-D-комформальной лучевой терапии в химиолучевом лечении НМРЛ.

Как известно, за счет лучшего планирования полей облучения, 3-D-комформальная лучевая терапия (3-D-ЛТ) позволяет достигать больших доз при меньшей токсичности (главным образом, эзофагитов). Так, при небольших опухолях Hayman смог безопасно довести суммарную дозу до 100 Гр [22]. Socinski с колегами применял индукционную химиотерапию карбоплатином, иринотеканом и паклитакселом при поддержке G-CSF с последующей эскалацией доз 3-В-ЛТ на фоне конкурентного еженедельного введения паклитаксела и карбоплатина у 26 больных с IIIA/IIIB стадией НМРЛ [23]. Токсичность терапии была приемлемой. Из 19 оцененных пациентов общий эффект достигнут у 42%, стабилизация – у оставшихся 58%. В среднем, неоадъювантная химиотерапия позволила уменьшить объем опухоли более чем в 2 раза. При наибольшем дозовом уровне, достигнутом на сегодняшний день, 5 из 7 больных смогли получить 86 Гр (у двоих развился эзофагит 3 степени). Что позволило довести большую дозу – техника 3-D или сокращение объемов опухоли в результате химиотерапии – остается не ясным.

Профилактика эзофагитов: спорная роль амифостина.

Эзофагиты остаются главной проблемой, осложняющей проведение лучевой терапии при НМРЛ. В исследованиях I/II фазы была показана возможность амифостина (WR2721) оказывать протективный эффект на слизистые при облучении.

Moysas доложил результаты рандомизированного исследования RTOG 9801, в котором после индукционной химиотерапии проводилась лучевая терапия (два раза в день, 69,6Гр) с еженедельной химиотерапией ± амифостин [24]. Последний назначался ежедневно на протяжении 4 дней непосредственно перед дневной лучевой терапией и пропускался на 5-й день, когда использовалась меньшая доза лучевой терапии на ложе опухоли.

В исследовании, в которое было включено 243 пациента, не удалось снизить частоту эзофагитов ? 3 степени. Их частота составила 36% в исследовательской группе по сравнению с 40% в контроле. Однако анализ нарушений глотания, основанный на дневниках больных, показал преимущество в группе амифостина, выявленное по окончанию терапии (р=0,03). Оно было особенно выражено у женщин (р=0,006) старше 65 лет (р=0,03). Кроме этого, было выявлено погранично достоверно меньшее снижение веса (р=0,05) при использовании амифостина.

До сих пор остаются невыясненными многие вопросы, касающиеся наиболее адекватной дозы, графика и способа введения амифостина для профилактики эзофагитов.

Метаститический НМРЛ

Химиотерапия на основе платины остается стандартом.

На ASCO 2002 было представлено 3 исследования, в которых сравнивалась монотерапия активных препаратов с платиносодержащей химиотерапией. Lilenbaum показал превосходство режима карбоплатин + паклитаксел над одним паклитакселом [25]. В исследовании Sederholm`а комбинаций карбоплатин+гемцитабин оказался лучше монотерапии гемцитабином [26], а Georgoulias продемонстрировал большую эффективность цисплатина+доцетаксел, чем доцетаксел [27]. В этом году были представлены результаты сходного по дизайну исследования, сравнивавшего режим карбоплатин+доцетаксел с доцетакселом [28].

В исследование было включено 230 больных , которые получали карбоплатин (AUC = 6) + доцетаксел 75 мг/м² каждые 21 день или доцетаксел 36 мг/м² еженедельно. Ранее была показана хорошая переносимость еженедельного доцетаксела, однако его эффективность оставалась неясной. Результаты исследования приведены в таблице 6.

Таблица 6.
Карбоплатин+доцетаксел в сравнении с еженедельным доцетакселом при НМРЛ.

*P < 0.001; †P = 0.02.

Естественно, режим с карбоплатином обладал большей гематологической токсичностью, однако непосредственные и отдаленные результаты лечения ясно свидетельствуют о превосходстве комбинированного режима. Таким образом, комбинации на основе платины остаются стандартными. Применение монотерапии возможно лишь в особых случаях (у ослабленных, пожилых больных).

Неплатиновые комбинации, такие как гемцитабин/доцетаксел, пеметрексед/гемцитабин, капецитабин/доцетаксел продолжают оставаться исследовательскими и могут назначаться лишь при противопоказаниях к использованию производных платины.

Антисмысловой (аntisense) олигонуклеотид к протеинкиназе С – α не добавляет эффективности химиотерапии.

Протеинкиназа С является важнейшим посредником в передаче большого числа различных внутриклеточных сигналов. Ингибирование синтеза протеинкиназы С в культуре клеток при помощи видоизмененного олигонуклеотида (LY900003) привела к выраженной цитотоксичности, которая еще возрастала при добавлении цитотоксических препаратов. Кроме того, во II фазе исследования, где LY900003 назначался совместно с паклитакселом и карбоплатином, была достигнута медиана выживаемости в 16 месяцев [29]. Эти результаты послужили основанием для инициации III фазы исследования.

На ASCO 2003 были сообщены первые результаты данного исследования, в котором 600 пациентов получили комбинацию паклитаксел (175 мг/м²) + карбоплатин (AUC=6) с или без добавления 14-дневной инфузии LY900003 в дозе 2 мг/кг. Основные результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7.
Карбоплатин/паклитаксел ± LY900003

*P < .008; †P < .0001

Добавление LY900003 не улучшило выживаемость или непосредственную эффективность. Тромбоцитопения, анемия и связанные с катетером осложнения были ассоциированы с экспериментальным режимом. Следует отметить, что результаты данного исследования почти идентичны исследованию INTACT, в котором на аналогичной когорте больных сравнивалась химиотерапия с химиотерапией + гефитиниб (ZD1839, Iressa) [30].

Тирапазамин не повышает эффективность терапии при НМРЛ.

В основе действия тирапазамина, по-видимому, лежит его способность выводить свободные радикалы, повышая чувствительность находящихся в гипоксии опухолевых клеток к цитостатикам. У больных с распространенным НМРЛ комбинация тирапазамина с цисплатином оказалась лучше монотерапии цисплатином. В другом исследовании активность режима тирапазамин/цисплатин оказалась схожей с комбинацией этопозид/цисплатин. Все это послужило основанием к проведению исследования S0003, сравнивающего тирапазамин/карбоплатин/паклитаксел с карбоплатином/паклитакселом [31]. Как и в обсуждавшихся выше исследованиях с LY90003 и гефитинибом, добавление нового агента не улучшило результаты стандартной химиотерапии. Основные результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8.
Карбоплатин/паклитаксел в сравнении с тирапазамином/карбоплатином/паклитакселом.

TPZ - тирапазамин.

Прогресс в химиотерапии II линии НМРЛ: пеметрексид и еженедельный доцетаксел.

Химиотерапия второй линии при НМРЛ все чаще используется в США. До последнего времени были доступны результаты лишь одного рандомизированного исследования ТАХ 317, показавшего превосходство доцетаксела 75 мг/м² (каждые 3 недели) над поддерживающей терапией [32]. В последнее время появились данные, свидетельствующие о снижении токсичности и, возможно, большей эффективности при еженедельном введении таксанов. На ASCO 2003 были представлены первые результаты рандомизированного исследования, сравнивавшего еженедельный доцетаксел (36 мг/м²) со стандартным 3-недельным режимом (75 мг/м²).

В данном исследовании из Испании приняло участие свыше 240 больных, из которых около 19% получали ранее паклитаксел [33]. Ключевые результаты отражены в таблице 9.

Таблица 9.
II линия терапии: доцетаксел еженедельно или каждые 21 день.

Еженедельное введение доцетаксела позволило уменьшить частоту гематологической токсичности 3/4 степени без ущерба эффективности. Все это делает еженедельный доцетаксел более предпочтительным, чем 3-недельный режим.

Пеметрексид (Алимпта) – новый антифолат, показавший ранее свою эффективность в лечении мезотелиомы в комбинации с цисплатином. В спектр его активности также входит НМРЛ и колоректальный рак. На ASCO 2003 Nasser Hanna представила первые результаты рандомизированного исследования, в котором в качестве II лини больные НМРЛ получали пеметрексид 500 мг/м² (каждые 3 недели) или доцетаксел 75 мг/м² (каждые 3 недели) [34]. Все пациенты в группе пеметрексида в обязательном порядке получали витамин В12 и фолиевую кислоту. Основные результаты приведены в таблице 10.

Таблица 10.
II линия химиотерапии НМРЛ: пеметрексид и доцетаксел.

Данное рандомизированное исследование является на сегодняшний день крупнейшим по оценке химиотерапии второй линии при НМРЛ. Полученная в нем эффективность доцетаксела соответствует данным исследования из Испании, сравнивавшего еженедельный и 3-недельный режимы дозирования [35]. Важно отметить, что пеметрексид позволил уменьшить частоту гематологической токсичности по сравнению с доцетакселом. Таким образом, в арсенале врачей появился новый препарат для II линии терапии НМРЛ, составивший альтернативу доцетакселу.

Оперативное лечение с лучевой терапией превосходит одну лучевую терапию в лечении компрессии спинного мозга.

Компрессия спинного мозга является грозным осложнением при метастатическом НМРЛ. На ASCO 2003 Patchell доложил результаты исследования, в котором больные с компрессией спинного мозга рандомизировались между лучевой терапией и операцией (включающую декомпрессию, удаление опухоли и стабилизацию позвонка) с последующей лучевой терапией [36]. Главной задачей исследования было сравнение продолжительности пребывания в стационаре. Результаты показали достоверно большую частоту восстановления ходьбы в хирургической группе (в 56%) при средней продолжительности госпитализации 126 дней в сравнении с 35 днями при одной лучевой терапии. Однако следует отметить, что летальность после оперативного лечения составила 12%.

Данное исследование четко показало, что для сохранных больных с компрессией спинного мозга комбинированное лечение является стандартным. Около 30% больных в хирургической группе выживают в течение 1 года, и должны быть предприняты все меры, чтобы они прожили этот год без ущерба качеству жизни.

Эрлотиниб демонстрирует активность при бронхоальвеолярном раке.

Бронхоальвеолярный рак (БАР) является особой разновидностью аденокарциномы легкого. Для него характерны меньшая скорость роста, поздняя реализация метастазов и отсутствие явной связи с курением. На ASCO 2003 Vince Miller представил важные данные об активности ингибитора тирозинкиназ эпидермального фактора роста (ЭФР) эрлотиниба при БАР [37]. Из 98 скринированных больных у 28 не подтвердился БАР. А из 70 пациентов эффективность оценена у 50. Следует отметить, что 66% больных были женщины, а 26% никогда не курили. Объективный эффект наблюдался у 26%, при чем у никогда не куривших больных он достиг 46%. Эти результаты почти в два раза выше, чем ранее сообщались для эрлотиниба на ASCO 2001 [38].

SWOG завершило сходное исследование с гефитинибом (Ирессой) и результаты ожидаются. Если они подтвердят результаты исследования Miller, то станет разумным назначение ингибиторов тирозинкиназ ЭФР в первой линии терапии БАР.

Мезотелиома плевры.

Новый препарат: пеметрексид.

На ASCO 2002 Vogelzang показал, что комбинация пеметрексид + цисплатин превосходит монотерапию цисплатином по показателям качества жизни, объективного эффекта и выживаемости [39]. В этом году были представлены результаты дальнейшего анализа данного исследования.

На основе данных по 434 пациентам Symanowski выполнил многофакторный регрессионный анализ Кокса для определения факторов, влияющих на выживаемость [40]. Такими оказались химиотерапия комбинацией пеметрексид + цисплатин, прием витаминов, хороший статус Карновского, I и II стадии болезни, эпителиальный подтип. Худшая выживаемость ассоциировалась с повышенным числом лейкоцитов и циститионина.

Улучшение выживаемости в исследовании Vogelzang`а могло быть связано с химиотерапией второй линии. Многофакторный анализ показал, что химиотерапия после окончания исследования достоверно улучшала выживаемость (р < 0,01) [41]. Чаще всего применялись гемцитабин, винорельбин и доксорубицин. 48% больных из группы монотерапии цисплатином получили вторую линию химиотерапии в сравнении с 38% из группы пеметрексид + цисплатин. Однако, не смотря на это, пациенты, леченные комбинацией пеметрексид + цисплатин, имели лучше выживаемость, чем получавшие один цисплатин (р = 0,02).

Комбинации с гемцитабином.

Комбинация гемцитабин + цисплатин (GC) показала свою активность при мезотелиоме плевры. В первой работе Byrne назначение гемцитабина (1000мг/м² 1,8,15 дни) и цисплатина (100 мг/м² 1 день, каждые 28 дней) привело к 48% объективного эффекта. В многоцентровом исследовании эффективность этой комбинации составила 33%. Применение 3-недельного режима (гемцитабин 1250 мг/м² 1,8 дни и цисплатин 75 мг/м² 2 день) у 35 больных мезотелиомой сопровождалось 26% объективных эффектов и медианой выживаемости 12 мес. [42].

Pinto пытался улучшить эффективность последовательным применением двух режимов - GC и МММ (митоксантрон, митомицин, метотрексат) [43]. Эффективность равнялась 27%, что можно было ожидать и от одной комбинации GC.

Кроме гемцитабина в лечении мезотелиомы широко применяются антрациклины. Липосомальный доксорубицин показал себя активным и менее кардиотоксичным в лечении многих опухолей. Однако монотерапия его при мезотелиоме обладает минимальной эффективностью – лишь 6% по данным исследования EORTC [44]. Hillerdal применил комбинацию гемцитабина (1000 мг/м² 1,8д.), карбоплатина (AUC 5, 1д.) и липосомального доксорубицина (30 мг/м² 1д.) с интевалом в 3 недели у 64 больных [45]. Ценой высокой гематологической токсичности удалось достичь объективного ответа 38% и медианы выживаемости 11,6 мес.

Новые препараты.

В мезотелиоме часто имеет место гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). На сегодняшний день существует группа препаратов – ингибиторов тирозинкиназ EGFR, блокирующих таким образом передачу сигнала от рецептора в ядро клетки. Наиболее изученным из них является гефитиниб (Иресса). Govindan применил гефитиниб (500 мг/сут) у 43 пациентов с распространенной мезотелиомой. Не смотря на то, что 96% опухолей имело гиперэкспрессию EGFR 2+/3+, частичный эффект наблюдался лишь у 2%, а безрецидивная выживаемость составила 1,7 мес.

Внутриплевральная химиотерапия.

Исследователями из США была выдвинута идея, что внутриплевральное введение химиопрепаратов позволит достичь их высокой концентрации при меньшей токсичности. Sugarbaker проводил лаваж нагретым до 42°С цисплатином плевральной и брюшной полости после выполненной плеврэктомии/декортикации [46]. 44 пациента подверглось операции. Средний возраст был 71 год, у 45% имелся саркоматозный или смешанный вариант.

Токсичность терапии была значительной, летальность достигла 11%. Медиана выживаемости для всех больных составила лишь 10,5 мес. (19 мес. при эпителиальном и 8 мес. при саркоматозной/смешанном подвариантах). Авторы предположили дозозависимый эффект цисплатина на выживаемость.

Литература

1. Cancer Facts and Figures 2002. Atlanta, Ga: American Cancer Society, Inc; 2002.

2. Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, Eaton WL, Green MR. Improved survival in stage III non-small cell lung cancer: seven-year follow-up of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1210-1215.

3. Sause WT, Scott C, Taylor S, et al. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: Preliminary results of a phase III trial in regionally advanced, unresectable non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1995;87:198-205.

4. Le Chevalier T, Arriagada R, Lacombe-Terrier MJ, Laplanche A. Significant effect of adju-vant chemotherapy on survival in locally advanced non-small cell lung carcinoma. J Natl Clin Cancer Inst. 1992;84:58.

5. Sause WT, Kolesar P, Taylor SG, et al. Five-year results: phase III trial of regionally ad-vanced unresectable non-small cell lung cancer, RTOG 8808, ECOG 4588; SWOG 8992. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:A1743.

6. Cullen MH, Billingham LJ, Woodroffe CM, et al. Mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in unresectable non-small cell lung cancer: effects on survival and quality of life. J Clin Oncol. 1999;17:3188-3194.

7. Schaake-Koning C, van den Bogaert W, Dalesio O, et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 1992;326:524-530.

8. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Djuric L. Randomized trial of hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent chemotherapy for stage III non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1995;13:452-458.

9. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Milisarljenic S. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily carboplatin-etoposide for stage III non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1996;14:1065-1070.

10. Furuse K, Fukuoka F, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999;17:2692-2699.

11. Wada H, Hitomi S, Teramatsu T, and the West Japan Study Group for Lung Cancer Surgery. Adjuvant chemotherapy after complete resection in non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1996;14:1048-1054.

12. Kato H, Tsuboi M, Ohta M, et al. A randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with UFT for completely resected pathological stage I (T1NOMO, T2NOMO) adenocarcinoma of the lung. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:621. Abstract 2498.

13. Tonata M, on behalf of the ALPI/EORTC-LCG investigators. Final report of the Adjuvant Lung Project Italy (ALPI): an Italian/EORTC-LCG randomized trial of adjuvant chemotherapy in completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:290a. Abstract 1157.

14. Keller SM, Adak S, Wagner H, et al, for the Eastern Cooperative Oncology Group. A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIA non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 2000;342:1217-1222.

15. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ. 1995;311:899-909.

16. Le Chevalier T, for the IALT Investigators. Results of the randomized international adjuvant lung cancer trial (IALT): cisplatin-based chemotherapy (CT) vs no CT in 1867 patients (pts) with resected non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:3.

17. Furuse K, Fukuoka F, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999;17:2692-2699.

18. Curran WJ, Scott CB, Langer CJ, et al. Long-term benefit is observed in a phase III comparison of sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III NSCLC: RTOG 9410. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:621. Abstract 2499.

19. Albain KS, Scott CB, Rusch VR, et al. Phase III comparison of concurrent chemotherapy plus radiotherapy (CR/RT) and CT/RT followed by surgical resection for stage IIIA(pN2) non-small cell lung cancer (NSCLC): initial results from intergroup trial 0139 (RTOG 93-09). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:621. Abstract 2497.

20. Saunders M, Dische S, Barrett A, et al. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized multicentre trial. Lancet. 1997;350:161-165.

21. Belani CP, Wang W, Johnson DH, et al. Induction chemotherapy followed by standard thoracic radiotherapy (Std.TRT) vs. Hyperfractionated accelerated radiotherapy (HART) for patients with unresectable stage III A&B non-small cell lung cancer (NSCLC): phase III study of the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG 2597). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:622. Abstract 2500.

22. Hayman JA, Martei MK, Ten Haken RK, et al. Dose escalation in NSCLC using conformal 3-dimensional radiation therapy (C3DRT): Update of a phase I trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 1999;18:A-1772.

23. Socinski MA, Rosenman JA, Halle J, et al. Carboplatin (C), irinotecan (I) and paclitaxel (P) induction therapy followed by dose-escalated thoracic conformal radiation therapy (TCRT) and concurrent CP in stage IIIA/B non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:637. Abstract 2563.

24. Movsas B, Scott C, Langer C, et al. Phase III study of amifostine in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving chemotherapy & hyperfractionated radiation (chemo/HFxRT): Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 98-01. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:636. Abstract 2559.

25. Lilenbaum R, Herndon J, List M, et al. Single-agent versus combination chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a CALGB randomized trial of efficacy, quality of life and cost-effectiveness. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:1a. Abstract 2.

26. Sederholm C. Gemcitabine compared with gemcitabine plus carboplatin in advanced NSCLC: A Phase III study by the Swedish Lung Cancer Study Group. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:291a. Abstract 1162.

27. Georgoulias V, Ardavanis A, Agelidou M, et al. Preliminary analysis of a multicenter phase III trial comparing docetaxel versus docetaxel cisplatin in patients with inoperable advanced and metastatic NSCLC. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:291a. Abstract 1163.

28. Groen H, Schramel FM, Van der Hoeven JJM, et al. Docetaxel and carboplatin once every 3 weeks versus weekly docetaxel in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). An interim analysis of a multicenter phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:623. Abstract 2505.

29. Yuen A, Halsey J, Fisher G, et al. Phase I/II trial of ISIS 3521, an antisense inhibitor of PKC-alpha, with carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:309a. Abstract 1234.

30. Giaccone G, Johnson D, Scagliotti GV, et al. Results of a multivariate analysis of prognostic factors of overall survival of patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) treated with gefitinib (ZD1839) in combination with platinum-based chemotherapy (CT) in two large phase III trials (INTACT 1 and 2). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:627. Abstract 2522.

31. Williamson S, Crowley JJ, Lara PN, et al. S0003: Paclitaxel/carboplatin (PC) v PC + tirapazamine (PCT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). A phase III Southwest Oncology Group (SWOG) Trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:622. Abstract 2502.

32. Shepherd F, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2000;10:2095-2103.

33. Camps C, Massuti B, Jimenez AM, et al. Second-line docetaxel administrated every 3 weeks versus weekly in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): A Spanish Lung Cancer Group (SLCG) phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:625. Abstract 2514.

34. Hanna N, Shepherd FA, Rosell R, et al. A phase III study of pemetrexed vs docetaxel in patients with recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC) who were previously treated with chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:622. Abstract 2503.

35. Camps C, Massuti B, Jimenez AM, et al. Second-line docetaxel administrated every 3 weeks versus weekly in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): A Spanish Lung Cancer Group (SLCG) phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:625. Abstract 2514.

36. Patchell R, Tibbs PA, Regine WF, et al. A randomized trial of direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastasis. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:1. Abstract 2. Patchell R, Tibbs PA, Regine WF, et al. A randomized trial of direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastasis. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:1. Abstract 2.

37. Miller VA, Patel J, Shah N, et al. The epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib (OSI-774) shows promising activity in patients with bronchioloalveolar cell carcinoma (BAC): Preliminary results of a phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:619. Abstract 2491.

38. Perez-Soler R, Chachoua A, Huberman, M, et al. A phase II trial of the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor OSI-774 following platinum based chemotherapy in patients with advanced EGFR expressing non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:310a. Abstract 1235.

39. Vogelzang N, Rusthoven J, Paoletti P, et al. Phase III single-blinded study of pemetrexed + cisplatin vs. cisplatin alone in chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:2a. Abstract 5.

40. Symanowski JT, Rusthoven J, Nguyen B, et al. Multiple regression analysis of prognostic variables for survival from the phase II study of pemetrexed + cisplatin vs. cisplatin in malignant pleural mesothelioma. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:647. Abstract 2602.

41. Manegold C, Symanowski J, Gatzemeier U, et al. Secondary (post-study) chemotherapy in the phase III study of pemetrexed + cisplatin vs. cisplatin in malignant pleural mesothelioma is associated with longer survival. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:667. Abstract 2684.

42. Castagneto B, Zai S, Dongiovanni V, Manzin E, Clerico M, Botta M. Cisplatin and gemcitabine in malignant pleural mesothelioma: a phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:656. Abstract 2637.

43. Pinto C, Marino A, De Pangher Manzini V, et al. Sequential chemotherapy with cisplatin/gemcitabine (CG) followed by mitoxantrone/methotrexate/mitomycin (MMM) in untreated malignant pleural mesothelioma (MPM): a multicentric Italian phase II study (SITMP1). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:650. Abstract 2613.

44. Baas P, van Meerbeeck J, Groen H, et al. Caelyx in malignant mesothelioma: a phase II EORTC study. Ann Oncol. 2000;11:697700.

45. Hillerdal G, Sundstrom S, Sorensen JB, for the Nordic Mesothelioma Group. Malignant pleural mesothelioma treated with a combination of pegylated liposomal doxorubicin, carboplatin, and gemcitabine: the CCG study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:630. Abstract 2534.

46. Sugarbaker D, Richards WG, Zellos LS, et al. Feasibility of pleurectomy and intraoperative bicavitary hyperthermic cisplatin lavage for mesothelioma: a phase I-II study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:620. Abstract 2494.