Орландо, 18-21 мая 2002 года
ASCO 2002: РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Носов Д.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Лечение метастатических и местнораспрастраненных форм рака мочевого пузыря.
Комбинация MVAC.
В течение многих лет комбинация MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин) считалась единственной стандартной комбинацией в качестве первой линии химиотерапии при неоперабельных формах рака мочевого пузыря. В 2 рандомизированных исследованиях было продемонстрировано, что MVAC обладает достоверно более высокой эффективностью в сравнении с трехкомпонентной комбинацией CISCA (циклофосфамид, доксорубицин и цисплатин) и монотерапией цисплатином. В то же время высокая токсичность данного режима, которая ассоциируется с 3-5% летальностью, ограничивала использование комбинации MVAC и требовала внедрения новых менее токсичных химиотерапевтических подходов.
Комбинация платиновых производных и гемцитабина.
В 2000 г. были доложены результаты 3 фазы рандомизированного исследования, в котором проводилось прямое сравнение комбинации цисплатин+гемцитабин и MVAC (1). Всего в исследование включено 405 больных IV стадией переходноклеточного рака мочевого пузыря. Непосредственная эффективность (49% vs 46%), безрецидивная (5,8 vs 4,6 мес.) и общая выживаемость (13,8 vs 14,8 мес.) в двух группах достоверно не отличались. Однако комбинация гемцитабин+цисплатин обладала значительно меньшей токсичностью и на данном этапе рассматривается в качестве альтернативы режиму MVAC .
В настоящее время клинические исследования в основном сфокусированы на изучении эффективности 3-х компонентных комбинаций, на оценке противоопухолевой активности цитостатических агентов (ингибиторы семейства EGFR) и снижении нефротоксичности обусловленной применением цисплатина.
Неплохие результаты 2 фазы клинического исследования, в котором эффективность 3-х компонентной комбинации достигла 78% (2), послужили предпосылкой к проведению в Европе и США многоцентрового рандомизированного исследования, сравнивающего комбинацию гемцитабин+цисплатин с режимом паклитаксел+гемцитабин+цисплатин.
В других исследованиях изучается возможность замены цисплатин на карбоплатин в комбинированных режимах, поскольку в большинстве случаев больные раком мочевого пузыря принадлежат к старшей возрастной группе с нарушенной почечной функцией. Так, А.Ramirez et al. сообщили о 59% эффективности комбинации карбоплатин+гемцитабин при ее использовании у больных с сопутствующей почечной недостаточностью (3). Гематологическая токсичность также оказалась невысокой.
В 2001 году М.Hussain et al. (4) привели данные о 68% общей эффективности комбинации карбоплатин+гемцитабин+паклитаксел. Частота полных ремиссий составила 32% при медиане общей выживаемости 14,7 мес. В этом году те же авторы приводят предварительные результаты использования этого же режима в комбинации с трастузумабом у больных с гиперэкспрессией HER2/neu (5). У 19 (46%) из 41 больного отмечена избыточная (3+) экспрессия HER2/neu. На момент сообщения эффективность терапии оценена у 10 больных. Объективные эффекты, среди которых 1 полная ремиссия, зарегистрированы у 9 больных. Авторы сделали вывод о безопасности, хорошей переносимости и перспективности данной комбинации.
Адъювантная и неоадъювантная химитерапия.
По-прежнему не существует единого мнения в отношении целесообразности предоперационной химиотерапии при инвазивных операбельных формах рака мочевого пузыря. Результаты отдельных исследований, представленные на последних двух сессиях ASCO, указывают на возможность улучшения показателей выживаемости больных при использовании на предоперационном этапе неоадъювантной химиотерапии.
На прошлогодней сессии ASCO R.Natale et al. (6) доложили результаты 3 фазы многоцентрового рандомизированного исследования, в котором оценивалась роль предоперационной химиотерапии у больных местнораспространенным раком мочевого пузыря (Т2-4аN0M0). В группе больныъ, получившей 3 курса неоадъювантной химиотерапии MVAC, медиана выживаемости превысила 6 лет, в то время как в контрольной "хирургической " группе этот показатель составил лишь 3,8 года (p<0.05). Конечно же, представленные позитивные результаты требовали своего подтверждения в ходе других исследований, что и было сделано на последней сессии ASCO.
Д-р R.Hall (7) представил обновленные результаты исследования MRC/EORTC. При медиане наблюдения 7 лет продемонстрировано достоверное увеличение показателей выживаемости больных, которым на предоперационном этапе проводилось 3 курса CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин).
Таким образом, проведенные исследования указывают на то, что неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина с последующей цистоэктомией способна улучшить выживаемость больных переходноклеточным раком мочевого пузыря стадией T2-4aN0M0.
К сожалению, этого же вывода пока нельзя сделать в отношении адъювантной химиотерапии. В ближайшее время EORTC планирует проведение исследования, в котором все пациенты после хирургического лечения будут рандомизированы в 3 группы: группу наблюдения, адъювантной терапии по схеме MVAC или адъювантной терапии комбинацией гемцитабин+цисплатин.
Значение молекулярно-биологических прогностических параметров.
Как известно, наиболее надежным критерием, позволяющим прогнозировать вероятность развития рецидива, является морфологическая стадия заболевания. В последние годы активно изучается прогностическая значимость целого ряда молекулярных маркеров, к которым относят изменения экспрессии белковых продуктов генов p53, p21, Bcl-2 и pRB, ответственных за контроль и регулирование клеточного цикла.
На ASCO 2002 представлены результаты ряда исследований, в которых изучалась прогностическая ценность данных молекулярно-генетических нарушений. George et al. (8) с помощью иммуногистохимического метода оценили уровень экспрессии р53, р21 и р27 в первичной опухоли 161 больного инвазивным раком мочевого пузыря, которым выполнялась цистэктомия. Отмечено, что у пациентов с экстравезикальным распространением заболевания отсутствует или наблюдается недостаточная экспрессия р21 и р27. Однако при локальном процессе (ограниченном пределами органа) "потеря" экспрессии р27 ассоциируется с более высокими показателями выживаемости. Последующий многофакторный анализ показал, что накопление мутированного р53 и "потеря" экспрессии р21 являются наиболее значимыми молекулярными прогностическими параметрами.
В другом исследовании Del Muro et al. (9) предполагают, что величина уровня экспрессии р53 и р21 в опухолевой ткани может быть использована для выделения пациентов, в отношении которых возможен органосохраняющий комбинированный лечебный подход. Chakravart et al. провели ретроспективный анализ влияния уровня опухолевой экспрессии EGFR и Her2/neu на прогноз больных, получавших консервативную химиолучевую терапию в 4 кооперированных исследованиях (10). Из 73 оцененных больных (Т2-Т4а стадия) только у 19% иммуногистохимический анализ выявил экспрессию EGFR в опухолевой ткани. Наличие экспрессии EGFR коррелировало с высокой общей и безрецидивной выживаемостью больных, в то время как Her2/neu экспрессия ассоциировалась с низкой частотой полных ремиссий. Авторами сделан вывод о необходимости продолжения исследования для уточнения влияния семейства рецепторов EGF на эффективность химиолучевой терапии.
К сожалению, ни один из исследуемых молекулярных маркеров в настоящее время не может быть рекомендован для рутинного использования в клинической практике.
Рак предстательной железы: скрининг, терапия и прогноз.
На 38 сессии ASCO были представлены современные данные о "естественном" течении, раннем выявлении и лечении рака предстательной железы (РПЖ), которые могут оказать влияние на существующие лечебные подходы.
Ранее выявление рака предстательной железы.
Д-р E.Crawford (University of Colorado) представил пленарную сессию, на которой обсуждались вопросы скрининга РПЖ (11). На данном этапе стандартным подходом является ежегодное тестирование уровня ПСА у мужчин старше 50 лет. У 20%-30% мужчин с уровнем ПСА>4 нг/мл диагностируется рак предстательной железы. Предполагается, что в ряде случае у пациентов с низким риском развития РПЖ тестирование ПСА можно проводить реже, чем 1 раз в год.
При анализе результатов исследования PLCO (скрининговая программа по раку предстательной железы, легкого, колоректальному раку и раку яичников), в которое вошли 27863 мужчин в возрасте 55-74 года, отмечена закономерность, что при исходном уровне ПСА<2,0 нг/мл маловероятно повышение его значения выше 4 нг/мл в течение последующего года. У мужчин при значении ПСА<1 нг/мл вероятность повышения маркера выше 4 нг/мл в течение последующих 5 лет составляет только 1,6%, при значении ПСА=1-2 нг/мл вероятность его повышения более 4 нг/мл в следующем году только 1,2%.
На основании этих наблюдений Д-р E.Crawford рекомендовал при отсутствии клинических данных за патологию и ПСА<1 нг/мл проводить повторный анализ ПСА через 5 лет, при значении ПСА 1-2 нг/мл повторное тестирование можно провести через 2 года.
Особенности естественного течения заболевания.
C.Tangen et al. (12) представили результаты анализа выживаемости больных, включенных в исследование SWOG-8894. Несмотря на низкую среднюю выживаемость больных метастатическим раком предстательной железы (2-3 года), существует группа больных, выживаемость которых превышает 10 лет. Из 620 больных, включенных в анализ, у 7% пациентов продолжительность жизни превысила 10 лет. Независимыми прогностическими показателями, определяющими выживаемость больных, являлись соматический статус, отсутствие болевого синдрома со стороны костной системы, низкий индекс Gleason и низкий уровень ПСА.
Другой автор делает вывод, что не стоит рассматривать маркерный рецидив у больных, перенесших радикальную простатэктомию или лучевую терапию как фатальный прогностический признак. Приблизительно 94% пациентов с нормальным значением ПСА и 78% больных с повышенным ПСА после радикального лечения переживают 10-летний рубеж (13). Однако проведенный многофакторынй анализ показал, что независимыми прогностическими факторами, определяющими риск смерти от данного заболевания у больных после хирургического или лучевого лечения, являлись индекс Глисона, клиническая стадия и суммарная доза лучевой терапии (<72 Гр. vs. >72 Гр.).
При проведении анализа в подгруппе с высоким риском рецидива заболевания (Т2b-3, PSA>10 ng/ml, или индекс Глисона>6 на момент диагностирования) продемонстрировано негативное влияние маркерного рецидива на 10-летнюю выживаемость больных. Тем не менее, не совсем ясно, приводит ли раннее назначение противоопухолевой терапии непосредственно после выявления маркерного рецидива к улучшению выживаемости больных.
Лучевое и лекарственное лечение.
Pollack et al. (14) приводят обновленные результаты первого рандомизированного исследования, в котором изучалось влияние дозы лучевого воздействия (4-польная СОД=70 Гр vs 6-польная СОД=78 Гр) на результаты лечения больных РПЖ. При медиане наблюдения 5 лет убедительно продемонстрировано преимущество использования высоких доз лучевой терапии. Наиболее существенная разница в показателях безрецидивной выживаемости отмечена у больных с исходным уровнем ПСА>10 нг/мл.
Хорошо известно, что в ряде случаев при развитии рефрактерности к антиандрогенной терапии можно наблюдать "эффект отмены антиандрогенов". Д-р A.Sartor (15) сообщил результаты крупного проспективного исследования, в котором у 15% больных после прекращения андрогенной блокады наблюдалось 50% падение значения ПСА. Более того, у 23% пациентов в течение 12 месяцев после прекращения гормонотерапии не отмечалось признаков прогрессирования заболевания.
В настоящее время масштабные рандомизированные исследования, изучающие эффективность комбинации митоксантрон+преднизон в сравнении с комбинацией доцетаксел+эстрамустин, приближаются к завершению. До их окончания стандартным химиотерапевтическим режимом (одобренным FDA в США) является комбинация митоксантрон+преднизон. D. Ernst et al. (16) привели данные о том, что добавление клодроната к комбинации митоксантрон+преднизон при лечении больных гормонорефрактерным РПЖ с костными метастазами и болевым синдромом не улучшает выживаемость и не оказывает дополнительного паллиативного эффекта.
Список литературы.
1. Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol. 2000;18:3068-3073.
2. Bellmunt J, Guillem V, Paz-Ares L, et al. Phase I-II study of paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium. Spanish Oncology Genitourinary Group. J Clin Oncol. 2000;18:3247.
3. Ramirez A, Maroto P, Gallego H, et al. Carboplatin (CBDCA) -- gemcitabine (GEM) as first-line therapy for advanced transitional cell carcinoma (TCC) of the urinary tract. Feasibility in patients with moderate to severe renal failure. Single center experience. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 795.
4. Hussain M, Vaishampayan U, Du W, et al. Combination paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine is an active treatment for advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2001;19:2527.
5. Hussein M, Smith D, Al-Sukhum S, et al. Preliminary results of Her-2/neu screening and treatment with trastuzumab, paclitaxel, carbplatin and gemcitabine in patients with advanced urothelial cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 800.
6. Natale, RB, Grossman, HB, Blumenstein, B, et al. SWOG 8710 (INT 0080): Randomized phase III trial of neoadjuvant MVAC + cystectomy versus cystectomy alone in patients with locally advanced bladder cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:2a.
7. Hall RR on behalf of the Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder Cancer Group. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 710.
8. George B, Goebell PJ, Datar RH, et al. p27Kip1, p21 WAF/Cip 1, and p53: expression and impact on clinical outcome in invasive bladder cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 711.
9. Del Muro XG, Munoz J, Condom E, et al. p21 and p53 as prognostic factors for bladder preservation and survival in patients with bladder cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 712.
10. Chakravarti A, Winter K, Wu C-L, et al. Expression of the epidermal growth factor receptor (EGFR) is associated with an improved outcome in muscle-invading bladder cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 713.
11. Crawford E, Chia D, Andriole G, et al. PSA testing interval reduction in screening intervals: data from the prostate, lung, colorectal and ovarian cancer (PLCO) screening trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 4.
12. Tangen C, Crawford E, Faulkner J, et al. Ten-year survival in patients with metastatic (M+) prostate cancer (CaP): analysis of Southwest Oncology Group (SWOG) 8894. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 749.
13. Elshaikh M, Kupelian P, Reddy C, Zippe C, Klein E. Impact of biochemical failure on overall survival after radical prostatectomy or radiation therapy for localized prostate cancer in the PSA era. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 746.
14. Pollack A, Zagars G, Starkschall G, et al. Prostate cancer radiation dose response: final planned analysis of a phase III randomized trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 703.
15. Sartor A, Tangen C, Hussain M, Eisenberger M, Crawford E. Anti-androgen withdrawal in prostate cancer: results from SWOG 9426. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 785.
16. Ernst D, Tannock I, Venner P, et al. Randomized placebo controlled trial of mitoxantrone/prednisone and clodronate versus mitoxantrone/prednisone alone in patients with hormone refractory prostate cancer (HRPC) and pain: National Cancer Insititute of Canada Clinical Trials Group study. Program and abstracts of the American Society of
