Материалы конгрессов и конференций

38 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

Орландо, 18-21 мая 2002 года

ASCO 2002: НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО

Трякин А.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является главной «опухолью-убийцей» в США и Европе. В 2002г он разовьется у 170000 человек в США. Из сообщений ASCO 2002 известно, что НМРЛ ответственен за 87 % всех случаев рака легкого (1). Отдаленные результаты лечения больных распространенным НМРЛ остаются неудовлетворительными, 5-летняя выживаемость при этом заболевании составляет 15%. Это обусловлено крайне плохим прогнозом подгруппы больных с отдаленными метастазами, из которых менее 0,5 % живут данный срок. На ASCO 2002 большое число сообщений было посвящено лечению распространенного НМРЛ.

Распространенный НМРЛ

Превосходство платино-содержащей химиотерапии над лучшей поддерживающей терапией.

В 1988г Rapp с соавт. обнародовал результаты хорошо известного в настоящее время исследования из Канады, установившее место платино-содержащей химиотерапии в стандартной терапии НМРЛ (2). В нем было показано, что химиотерапия комбинацией цисплатин + виндезин превосходит симптоматическю терапию (СТ) по продолжительности жизни, медиана которой составила 32 нед. и 17 недель, соответственно. С тех пор аналогичные результаты были получены и с многих других исследований, показавших преимущества платино-содержащей химиотерапии над СТ и, в свою очередь, отрицательное влияние химиотерапии на основе алкилирующих препаратов на выживаемость больных. На этом фоне выглядело странным представленное на ASCO 2002 исследование из Великобритании «The Big Lung Trial», где пациенты с НМРЛ дополнительно к их основному лечению (хирургия, радикальная лучевая терапия или СТ) рандомизировались на группы, получающих химиотерапию или наблюдение только (3). В Великобритании до сих пор считается оправданным проведении только СТ больным НМРЛ.В исследование включались больные всех стадий с хорошим общим статусом (ECOG 0 – 1). Использовались различные режимы химиотерапии с включением ифосфамида, митомицина, виндезина и винкристина. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1.
Результаты The Big Lung Trial.

Данное исследование в очередной раз показали, что платиносодержащая химиотерапия увеличивает продолжительность жизни в среднем на 2 месяца по сравнению с СТ только. Полученные результаты могут помочь изменить негативное отношение к химиотерапии, существующее у многих врачей общей практики. Более спорным в настоящее время остается вопрос о пользе химиотерапии у ослабленных больных (ECOG 2), где ее успех далеко не так очевиден.

Превосходство платино-содержащих режимов над монотерапией новыми препаратами.

Если платино-содержащая химиотерапия превосходит СТ, то закономерно вставал вопрос о возможности монотерапии новыми активными препаратами, такими как паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, с целью избежать токсичности от производных платины. Это было рассмотрено в трех различных сообщениях, включая исследование Lilenbaum и соавт. представленное на пленарной сессии ASCO.

Исследование CALGB 9730.

На ASCO 2002 Rogerio Lilenbaum доложил результаты рандомизированного исследования, где сравнивалась монотерапия паклитакселом (225 мг/м²) с комбинацией карбоплатина (AUC = 6) и паклитаксел (225 мг/м²) (4). Данное исследование еще особо интересно тем, что в нем детально рассматривались вопросы качества жизни и экономический анализ. Основные результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2.
Исследование CALGB 9730.

PS – «performance status» - общее состояние больного.

Это исследование показало преимущества комбинированного режима, наблюдаемые также у пациентов старше 70 лет или имеющих плохое общее состояние. Анализ качества жизни не нашел различий между режимами по 25 изученным параметрам.

Исследование Swedish Lung Cancer Study Group.

В данном исследовании из Швеции, представленном Sederholm с соавт., сравнивалась монотерапия гемцитабином (1250 мг/м² 1, 8 дни) с комбинацией гемцитабина (1250 мг/м² 1, 8 дни) + карбоплатин (AUC = 5, в 1-й день). Оба режима назначались с 3-недельным интервалом (5). Не было ограничений по возрасту или общему статусу больного. Было включено свыше 330 больных, наиболее частым вариантом была аденокарцинома. 14 % больных имело PS = 2. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Результаты рандомизированного исследования по сравнению гемцитабина с комбинацией гемцитабин + карбоплатин.

Настоящее исследование также ясно продемонстрировало преимущество комбинированной химиотерапии. Хотя токсичность (главным образом, гематологическая) и была выше в комбинации, она не сопровождалась клинически значимыми осложнениями. Достаточно высокие результаты, достигнутые в обеих группах, обусловлены большой долей пациентов с III стадией. Режим гемцитабин/ карбоплатин может быть рекомендован как стандартный.

Другая работа, определившая значение режима гемцитабин/ карбоплатин, была представлена на ASCO 2002 английскими исследователями Rudd с соавт. (6). В ней режим гемцитабин (1200 мг/м² 1, 8 дни) + карбоплатин (AUC = 5) сравнивался со стандартной для Великобритании комбинацией MIP (митомицин, ифосфамид, цисплатин), являющейся одной из лучших «старой» схем в лечении НМРЛ. В целом новый режим характеризовался меньшей токсичностью и достоверно лучшей выживаемостью, чем программа MIP – медианы, 10,0 мес. и 6,5 мес. (р = 0,0043), соответственно. Это исследование было не первым, показавшим преимущества комбинаций с новыми препаратами над «старыми» режимами. В 1995г исследование ECOG продемонстрировало превосходство «новой» комбинации – паклитаксел/цисплатин – над этопозид/цисплатином, которая на протяжении 15 лет была стандартом терапии НМРЛ в США (7).

Другим исследованием, доложенным на ASCO 2002 и показавшим преимущество комбинированной химиотерапии, было исследование Georgulias et al.(8). В нем сравнивалась терапия доцетакселом (100 мг/м²) с комбинацией доцетаксел (100 мг/м²) + цисплатин (80 мг/м²) с поддержкой G-CSF. Комбинированный режим характеризовался большей токсичностью (от нее умерло 5 пациентов), достоверно лучшей частотой объективного ответа – 36 % против 20 % в монотерапии. Удалось также улучшить медиану выживаемости с 8 мес. до 10 мес., однако различия не достигли статистической достоверности из-за недостаточного числа больных (n = 308).

ZD1839 (IRESSA) – новый активный препарат при НМРЛ.

Рецепторы эпидермального фактора роста (ЭФР) являются важной мишенью для новых препаратов в лечении НМРЛ. В прошлом году Dr. roman Perez-Soler (9) достиг 13 % эффектов у ранее леченых пациентов с НМРЛ при помощи С225 – моноклональных антител к рецепторам ЭФР. В этом году в другом сообщении была показана возможность безопасного комбинированного С225 с доцетакселом в качестве второй линии химиотерапии НМРЛ.

В этом году были доложены результаты сразу двух рандомизированных двойных слепых исследований (IDEAL 1 и 2) с ZD1839 – ингибитором тирозин киназы рецептора ЭФР. В IDEAL-1 включались пациенты как минимум с одной линией химиотерапии (10), а в IDEAL-2 – после двух линий. При этом первая обязательно должна была включать препарат платины, а вторая – доцетаксел (11). В обоих исследованиях пациенты рандомизировались на два дозовых режима: 250 мг/сут или 500 мг/сут. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4.
ZD1839 у ранее леченых больных НМРЛ: исследования IDEAL 1,2.

Эффективность была схожа при аденокарциноме и плоскоклеточном раке, однако была выше у женщин, чем у мужчин. Эффективность препарата была одинакова в качестве второй и третьей линий терапии. Очевидно, что доза 250 мг/сут является вполне адекватной, т.к. повышение ее до 500 мг/сут лишь приводит к большей токсичности (сыпь, диарея 1/2 степени), не отражаясь на эффективности.

Данные исследования являются очень важными. Во-первых, они подтвердили биологическое наблюдение, что блокада рецепторов ЭФР может привести к регрессии опухоли и улучшению симптомов, которое отмечалось уже ко второй недели приема препарата. Это первая победа целенаправленной (target) терапии при НМРЛ. Во-вторых, результаты по эффективности ZD1839 во 2/3 линиях терапии позволяют рекомендовать его для применения в этом качестве вместо обычно рекомендуемого более токсичного доцетаксела (таблица 5).

Таблица 5.
Эффективность доцетаксела в качестве второй линии химиотерапии НМРЛ.

С большим интересом также ожидаются результаты двух уже завершенных исследований, которые должны ответить на вопрос о роли ZD1839 в первой линии терапии больных распространенным НМРЛ.

Местно-распространенный НМРЛ.

Одномоментная химиолучевая терапия: новый стандарт.

За последние 4-5 лет международные исследователи показали превосходство одномоментной химиолучевой терапии над последовательным применением химио- и лучевого лечения при местнораспространенным НМРЛ. Однако в этих исследованиях применялись уже устаревшие режимы химиотерапии.

Zemanova с соавт. (14) представила результаты рандомизированного исследования, где 102 пациента с IIIА и IIIВ стадиями получали химиотерапию винорельбин (25 мг/м² 1, 8, 15 дни) + цисплатин (80 мг/м² 1 день) с 4-недельным интервалом. В группе одномоментной терапии начиная с 4-го дня второго курса химиотерапии начиналась лучевая терапия (РОД 2 Гр, СОД 60 Гр), на это время доза винорельбина редуцировалась до 12,5 мг/м². В последовательной группе аналогичная лучевая терапия начиналась через две недели по окончании четырех курсов химиотерапии.

Токсичность в группе одномоментной химиолучевой терапии была выше, чем в последовательной (III/ IV степень): эзофагиты 17,6% и 4,2%, нейтропения 64,7% и 39,6%, фебрильная нейтропения 7,8% и 2,1%, тошнота/ рвота 39,2% и 14,9%, соответственно. Более серьезная токсичность в группе одномоментной химиолучевой терапии сочеталась с повышенной частотой объективного эффекта по сравнению с последовательным применением двух методов лечения: 80,4% и 46,8% соответственно. Это, в свою очередь, привело к погранично достоверному удлинению времени до прогрессирования 366 дней и 288 дней (р = 0,0506) соответственно. Ограниченное число больных, включенных в исследование, не позволило четко продемонстрировать превосходство одномоментной химиолучевой терапии, однако данные этого исследования подтверждают ранее представленные результаты рандомизированных исследований, доложенными Furuse et al.(15) и Curran et al.(16)., о преимуществе этого метода лечения перед последовательным.

Choy с коллегами (17) представили предварительные данные LAMP (Locally Advanced, Multimodality Protocol) исследования, в котором приняло участие 276 больных с IIIА и IIIВ стадиями НМРЛ со статусом Карновского 70 – 100 % и с потерей веса не более 10 %. Рандомизация осуществлялась в три группы:

• в группе А больные получали 2 курса химиотерапии паклитаксел (200 мг/м²) + карбоплатин (AUC 6) с последующей лучевой терапией (СОД 63 Гр);
• в группе В после 2 курсов аналогичной химиотерапии одномоментно проводилось в течение 7 недель химиолучевое лечение – паклитаксел (45 мг/м²) + карбоплатин (AUC 2) еженедельно;
• в группе С лечение, наоборот, начиналось с аналогичной химиолучевой терапии (СОД 63 Гр) с последующими двумя курсами химиотерапии паклитаксел (200 мг/м²) + карбоплатин (AUC 6).

Основные результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6.
Последовательная и конкурентная химиолучевая терапия при НМРЛ.

KPS – статус Карновского.

Неожиданно низкие результаты в группе В, где конкурентная терапия проводилась с отсрочкой, вызвали резонные вопросы. Оказалось, что в этой группе было больше мужчин, выше доля больных с низким статусом и с потерей веса более 5% - все отрицательные прогностические факторы. Также в данной группе лишь 46 % всех пациентов смогли завершить все 7 недель химиолучевой терапии в сравнении с 70 % из группы С, где она начиналась сразу.

В данном исследовании, как и в исследованиях Zemanova (14), Furuse (15) и Curran (16), подтверждается превосходство одномоментной химиолучевой терапии, когда она назначается с начала лечения. Многие объясняют это тем, что более раннее сочетание двух методов воздействия на опухоль, быстрее «выключает» ее метастазирование. Также возможно, что проводимое с самого начала более токсичное комбинированное лечение удается завершить у большего числа больных, чем при его позднем назначении.

Агрессивная терапия у пожилых больных

Langer с соавт. (18) из RTOG изучил эффективность и токсичность лечения у пожилых пациентов протокола RTOG 9410, где было показано превосходство одномоментной химиолучевой терапии над последовательным их применении. В последовательной группе больные получали цисплатин (100 мг/м² 1, 29 дни) + винбластин (5 мг/м² еженедельно х 5) с последующей лучевой терапией (СОД 60 Гр) с 50-го дня. В одномоментной группе аналогичные режимы химио- и лучевой терапии начинались одновременно с первого дня. В третьей группе на фоне химиотерапии цисплатином (50 мг/м² 1, 8, 29 дни) + этопозидом (50 мг/м² х 2 раза в день в 1-5, 8-12, 29-33 и 36-40 дни) + лучевая терапия в режиме гиперфракционирования (СОД 69,6 Гр, по 1,2 Гр х 2 раза в день) с первого дня. Из 610 больных, 104 (17 %) были ≥ 70 лет.

У пожилых наблюдалось большая частота нейтропений во всех группах. В группах с одномоментными режимами эзофагиты ≥ 3 степени встречались также чаще у пожилых, хотя различия и не достигли статистической достоверности. Медиана выживаемости у пожилых больных была наибольшая при одномоментной (один раз в день) химиолучевой терапии, в сравнении с их последовательным применении – 22,4 мес. и 10,5 мес., соответственно. Различий в отдаленной токсичности для всех возрастных групп не отмечено. Эти результаты опровергают более ранний анализ RTOG, в котором интенсификация лечения у пожилых пациентов не приводила к улучшению ее результатов. Однако следует отметить, что все пациенты в данном исследовании имели хороший общий статус (статус Карновский 70 – 100%) и потерю веса до 5%. Это еще раз подчеркивает принцип, что в выборе терапии у больного НМРЛ надо ориентироваться не на возраст, а на его общее состояние.

Значение общей опухолевой массы

Lind с коллегами (19) изучил влияние общей опухолевой массы (ООМ) на выживаемость. 150 пациентов за период с 1991 по 1998 гг. получали трехмерную лучевую терапию. Многофакторный анализ показал независимую положительную прогностическую значимость следующих признаков: меньший ООМ (р = 0,01), молодой возраст (≤ 60 лет), больший статус Карновского (>70 %, р = 0,04) и женский пол (р=0,04). Стадия заболевания (II в сравнении с III) и показатель Т имели меньшее значение. Авторы предлагают при планировании будущих рандомизированных исследований с применением трехмерной лучевой терапии выполнять стратификацию по ООМ для создания большей однородности групп.

Радиосенсибилизация.

В последние 20 лет активно изучаются возможности улучшения оксигенации опухоли. Новый препарат RSR13 является синтетическим аллостерическим модификатором гемоглобина, который, угнетая связывание гемоглобина с кислородом, способен улучшить оксигенацию опухоли. Исследователи во главе с Nabid (20) ввели этот препарат в стандартный режим индукционной химиотерапии (паклитаксел 225 мг/м² и карбоплатин AUC=6, каждые 3 недели х 2 курса) с последующей лучевой терапией (СОД 64 Гр). RSR13 (75 мг/кг) вводился за 30 минут до каждой процедуры облучения. 52 пациента с IIIA/ IIIB стадиями НМРЛ приняло участие в исследовании. Общий объективный ответ составил 89 %, а 1- и 2-х летняя выживаемость – 67% и 40%, соответственно. Из 49 оцененных больных лишь у 5 развилось прогрессирование в полях облучения. В 12% развивались пневмониты ≥ 3 степени и у 16 % наблюдались транзиторные эпизоды гипоксемии. Авторы делают вывод о возможности улучшения результатов терапии с данным препаратом, что должно быть тестировано в 3-й фазе исследования.

Somer с коллегами (21) в качестве радиомодификатора применили иринотекан в комбинации с еженедельным введением цисплатина 25 мг/м² х 7 и лучевой терапией (СОД 63 Гр) в I фазе исследования. Начальная доза иринотекана составляла 30 мг/м² (еженедельно) с последующей эскалацией по 10 мг/м² (когортно). На дозах 40 и 50 мг/м² была достигнута максимальная переносимая токсичность в виде нейтропенической лихорадки и эзофагита. Рекомендуемая доза иринотекана в данном режиме 30 мг/м² еженедельно. Медиана выживаемости всех 15 пациентов составила 27 месяцев.

Выводы

Одномоментная химиолучевая терапия, скорее всего, превосходит последовательное их применение и становится новым стандартным подходом в лечении местнораспространенного НМРЛ, что нашло подтверждение в нескольких рандомизированных исследованиях, опубликованных в 2002 году. Активному внедрению конкурентного химиолучевого лечения мешает его большая токсичность. Прогресс в лечении местно-распространенного НМРЛ видится также в изучении новых агентов, включая не цитотоксическую терапию, потенцирующую лучевую. Текущие и недавно завершенные исследования оценивают роль радиопротекторов, а также новые технологии облучения.

Литература.

1. Page N, Read W, Tierney M, et al. The epidemiology of small cell lung cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1216.

2. Rapp E, Pater J, Willan, et al. Chemotherapy can prolong survival in patients with advanced NSCLC -- report of a Canadian Multicenter Randomized Trial. J Clin Oncol. 1988;6:633-639.

3. Stephens R, Fairclimb D, Gower N, et al. The Big Lung Trial (BLT): determining the value of cisplatin-based chemotherapy for all patients with NSCLC. Preliminary results in the supportive care setting. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1161.

4. Lilenbaum R, Herndon J, List M, et al. Single-agent versus combination chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a CALGB randomized trial of efficacy, quality of life and cost-effectiveness. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 2.

5. Sederholm C. Gemcitabine compared with gemcitabine plus carboplatin in advanced NSCLC: A Phase III study by the Swedish Lung Cancer Study Group. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1162.

6. Rudd R, Gower N, James L, et al. Phase III randomised comparison of gemcitabine and carboplatin with mitomycin, ifosfamide and cisplatin in advanced NSCLC. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1164.

7. Bonomi P, Kim K, Fairclough D, et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2000;18:623.

8. Georgoulias V, Ardavanis A, Agelidou M, et al. Preliminary analysis of a multicenter phase III trial comparing docetaxel versus docetaxel/cisplatin in patients with inoperable advanced and metastatic NSCLC. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1163.

9. Perez-Soler R, Chachoua A, Huberman M, et al. A phase II trial of the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor OSI-774 following platinum based chemotherapy in patients with advanced EGFR expressing non-small cell lung cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 37th Annual Meeting; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1235.

10. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Final results from a phase II trial of ZD1839 for patients with advanced non-small cell lung cancer (IDEAL-1). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1188.

11. Kris M, Natale R, Herbst R, et al. A phase II trial of ZD1839 in advanced NSCLC patients who had failed platinum and docetaxel based regimens (IDEAL-2). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1166.

12. Shepherd F, Gralla R, Ramlau R, et al. Randomized study of taxotere (TAX) versus best supportive care (BSC) in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients previously treated with platinum-based chemotherapy. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 979.

13. Fosella F, DeVore R, Kerr, et al. Phase III Trial of Docetaxel 100 Mg/m2 or 75 Mg/m2 Vs Vinorelbine/ Ifosfamide for Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Previously Treated with Platinum-Based Chemotherapy (PBC). Abstracts and Proceedings of the 35th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. 1999; Atlanta, Ga. Abstract 1776.

14. Zemanova M, Zatloukal PV, Petruzelka L, et al. Concurrent versus sequential radiochemotherapy with vinorelbine plus cisplatin (V-P) in locally advanced non-small cell lung cancer. a randomized phase II study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1159.

15. Furuse K, Fukuoka F, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999;17:2692-2699.

16. Curran W, Scott C, Langer C, et al. Phase III comparison of sequential vs. concurrent chemoradiation for patients with unresectable, stage III NSCLC: Initial Report of RTOG 9410. Program and abstracts of the 36th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1891.

17. Choy H, Curran WJ Jr, Scott CB, et al. Preliminary report of locally advanced multimodality protocol (LAMP): ACR 427: a randomized phase II study of three chemo-radiation regimens with paclitaxel, carboplatin, and thoracic radiation (TRT) for patients with locally advanced non small cell lung cancer (LA-NSCLC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1160.

18. Langer CJ, Hsu C, Curran WJ, et al. Elderly patients (pts) with locally advanced non-small cell lung cancer (LA-NSCLC) benefit from combined modality therapy: secondary analysis of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 94-10. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1193.

19. Lind PA, Etiz D, Zhou S-M, Marks L. Influence of tumor volume on survival in patients irradiated for non-small cell lung cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1194.

20. Nabid A, Choy H, Stea BD, et al. Encouraging survival results with RSR13 and concurrent radiation therapy: interim analysis of a phase II study for locally advanced unresectable non-small cell lung cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1236.

21. Somer RA, Langer CJ, Movsas B, et al. Phase I study of irinotecan (CPT-11), cisplatin (CDDP) and radical thoracic radiation (TRT) in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer (LA-NSCLC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1287.