12-15 мая 2001 года, Сан-Франциско, США
Д.А. Носов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
На 37-й ежегодной сессии ASCO были представлены к обсуждению ряд презентаций, посвященных проблеме адъювантного использования интерферонов у больных первичной меланомой, активности биохимиотерапевтических режимов при диссеминированной меланоме и течению заболевания в зависимости от данных биопсии "сторожевых" лимфоузлов.
В сравнении с другими злокачественными новообразованиями меланома отличается относительной резистентностью к цитостатикам. Возможно по этой причине число клинических исследований, проводимых в рамках 1 и 2 фазы изучения новых цитотоксических агентов, резко ограничено. С другой стороны, несколько удивляет отсутствие сообщений, в которых изучались бы принципиально новые противоопухолевые препараты, такие как, ингибиторы фарнезилтрансферазы, блокаторы тирозинкиназных рецепторов и ингибиторы ангиогенеза.
Клиническое течение заболевания и прогноз в зависимости от результатов биопсии "сторожевого" лимфолузла
J.E. Gershenvald (M.D. Anderson Cancer Center, Texas) представил результаты масштабного исследования на основе материала о 1119 больных первичной меланомой кожи, которым проводилась биопсия сторожевого лимфоузла (1). В 17% случаев (n=180) в связи с метастатическим поражением последнего, т.е. при наличии позитивного "сторожевого" лимфоузла, была проведена расширенная регионарная лимфодиссекция. При медиане наблюдения 29 месяцев частота рецидивов в этой группе составила 37% (n=68). Причем, у подавляющего большинства больных (72%) появление отдаленных метастазов являлось одним из проявлений рецидива заболевания. Показатель 3-х летней выживаемости в случае развития рецидива составил всего 18%. На основании многофакторного анализа автор пришел к выводу, что прогноз (выживаемость и вероятность рецидива) у пациентов с позитивными "сторожевыми" лимфоузлами определяется наличием или отсутствием изъязвления первичной опухоли и числом метастатически измененных л/у регионарной зоны. 5-летняя выживаемость больных с единственным позитивным сторожевым л/у составляет 60%, в то время как в группе исторического контроля этот же показатель для больных с единичным пальпируемым лимфоузлами- всего 40%.
Richard Essner (Wayne Cancer Institute, California) в своем исследовании оценил отдаленные результаты хирургического лечения 517 пациентов с морфологически "негативными" сторожевыми лимфоузлами (2). 5-летняя выживаемость для всех больных составила 89% и у больных с 4 уровнем инвазии по Кларку - 80%. У 2,7% (n=14) больных регистрировался рецидив в зоне регионарного лимфооттока и в 8% случаев (n=39) выявлялись отдаленные метастазы. При ретроспективном анализе морфологического материала оказалось, что у 7 (13%) из 53 пациентов с рецидивом болезни результат предыдущего анализа "сторожевого" лимфоузла был ложнонегативным, т.е. пораженные лимфоузлы были изначально не идентифицированы.
Высокий уровень инвазии и толщина первичной опухоли, "нодулярный" вариант меланомы были ассоциированы с высокой вероятностью рецидива заболевания. Толщина первичной опухоли, как и следовало ожидать, оказалась независимым прогностическим фактором в отношении выживаемости пациентов с негативным "сторожевым" лимфоузлами.
Antonio Buzaid (Sao Paulo, Brazil) подчеркнул важность использования при стадировании меланомы (AJCC) такого прогностического параметра как изъязвление первичной опухоли. При анализе показателей 10-летней выживаемости больных с негативными результатами биопсии "сторожевого" лимфоузла только 41% пациентов Т4 стадией с признаками ульцерации первичной опухоли доживали до этого рубежа. У больных Т1 стадией этот показатель достигал 86% (3).
Нуждаются ли больные с микрометастазами в единственном "сторожевом" лимфоузле в проведении расширенной лимфодиссекции? На этот вопрос в своем докладе достаточно определенно ответил G. Carlson (Atlanta). Вероятность поражения других регионарных л/у не зависела от степени поражения (микро- или макрометастазирование) "сторожевого" лимфоузла. Даже у больных с позитивными единичными "сторожевыми" лимфоузлами, выявляемыми только иммуногистохимическим методом (1-30 опухолевых клеток), вероятность обнаружения метастазов в других лимфоузлах регионарной зоны достигает 21% (4).
В заключительном слове С.Balch, суммируя полученные результаты, отметил, что прогноз пациентов первичной меланомой ухудшается в рамках каждой стадии в зависимости от наличия или отсутствия изъязвления опухоли и, соответственно, эти больные должны рассматриваться в качестве кандидатов для проведения адъювантной терапии интерферонами или вакцинотерапии в рамках клинических исследований.
Можно ли рассматривать адъювантную терапию высокими дозами интерферонов в качестве стандартного лечебного подхода у больных 3 стадией меланомы?
Несмотря на то, что в 1997 г. FDA рекомендовала интерферон-альфа-2b в качестве адъювантной терапии больных меланомой IIВ и III стадией, многие практикующие врачи в США, также как и ряд исследователей из Европы и Австралии не разделяют эту точку зрения и не считают высокодозную интерферонотерапию стандартным профилактическим подходом.
J.Kirkwood (University of Pittsburgh, USA) обобщил результаты 4-х исследований, проведенных в рамках ECOG, в которые на протяжении 16 лет было включено в общей сложности 1916 пациентов IIB-III стадией меланомы кожи (5).
В исследовании EST1694 (6), первые результаты которого были опубликованы в 1996 г., при медиане наблюдения 7 лет показатели безрецидивной (р=0.01) и общей выживаемости (р=0.04) были достоверно лучше в группе больных, получавших адъювантную терапию интерфероном - 1,7 года и 3,8 лет соответственно. В группе наблюдения эти же показатели соответствовали 1,0 и 2,8 лет. В настоящее время медиана наблюдения за пациентами достигла 12 лет и преимущество в отношении безрецидивной выживаемости по-прежнему сохраняется у пациентов, которым проводилась иммунотерапия. Общая выживаемость на данном этапе так же была выше у этих больных, хотя разница в показателях утратила статистическую значимость (р=0.09).
В последующем рандомизированном исследовании (Е1690), в которое было включено 642 пациента, отдаленные результаты достоверно не отличались (7). Следует обратить внимание на то, что медиана общей выживаемости в группе наблюдения оказалась необычно высокой - 6,0 лет, в то время как в предыдущем исследовании (ЕST1984) - всего 2,8 года. Данные расхождения могут объясняться несколькими причинами. Во-первых, характером рецидивирования болезни в группах наблюдения, во-вторых, различными лечебными подходами после диагностирования рецидива. Большинство больных, составляющих группу наблюдения в протоколе Е1690, в случае развития рецидива подвергались хирургическому лечению с последующей адъювантной терапией интерферонами.
На сессии были доложены результаты другого исследования - протокол Е1694, в котором сравнение проводилась между двумя группами больных, которым назначалась либо адъювантная терапия GMK ганглиозидной вакциной (GM2-antigen, KHL, Qs-21 adjuvant), либо терапия высокими дозами интерферона-альфа2b на протяжении 2 лет и 1 года соответственно (8). На момент сообщения медиана наблюдения составила 2,1 года и больные, получавшие интерферон имели достоверное преимущество как с точки зрения безрецидивной, так и общей выживаемости (p=0.02). Причем, улучшение результатов зарегистрировано как у больных IIB, так и III стадией. Необходимо принять во внимание высокую токсичность терапии высокими дозами интерферона: у 33% больных лечение было приостановлено в течение первого месяца, т.е. на этапе индукции высокими дозами.
Barry Hancock (UK Melanoma Group), представил результаты рандомизированного исследования, где сравнивались результаты адъювантной терапии низкими дозами интерферона (3 MIU п/кожно х 3 р/неделю) в течение 2 лет (n=327) с результатами динамического наблюдения за пациентами (n=327) с высоким риском рецидива меланомы кожи (IIВ-III ст.) (9). На основании полученных данных автор пришел к заключению, что профилактическое лечение низкими дозами интерферона не влияет на выживаемость больных.
В другом докладе Keith Wheatley (UK), привел данные метаанализа 13 рандомизированных исследований, в которых оценивались результаты адъювантной терапии интерфероном-альфа в различных дозах (в 8 исследованиях использовались низкие дозы, в 2 - средние и в 3 протоколах - высокодозные режимы) (10). Сравнение проводилось с группой контроля. Несмотря на то, что показатели безрецидивной выживаемости у больных в лечебной группе были улучшены (р=0.0001), это не привело к достоверному улучшению общей выживаемости (р=0.06). Представляется интересным, что дозы интерферона (высокие vs. низкие) также не повлияли на результаты терапии.
Какие же выводы практикующий врач-онколог может сделать из представленного потока информации? Вероятно, что использование интерферона в высоких дозах в адъювантных режимах способствует улучшению результатов хирургического лечение больных меланомой IIB-III ст. за счет удлинения безрецидивного интервала, а в отдельных исследованиях и за счет улучшения общей выживаемости. В то же время пока преждевременно рассматривать высокодозный режим в качестве стандартной адъювантной терапии для всех пациентов, учитывая его относительно высокую токсичность.
Биохимиотерапия при диссеминированной меланоме кожи: есть ли реальные преимущества над другими режимами?
В настоящее время биохимиотерапия (комбинация химиотерапии и биотерапии) считается первой линией лекарственного лечения диссеминированной меланомы во многих лечебных центрах, благодаря ее высокой эффективности и большой вероятности достижения полных ремиссий, которые могут наблюдаться, по данным различных авторов, в 10%-20% случаев (11-13).
В прошлом году сообщение Д-ра Omar Eton (M.D.Anderson Cancer Center) было одним из немногих, в которых демонстрировалось преимущество биохимиотерапии над стандартными режимами комбинированной химиотерапии (14). В рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность химиотерапевтической комбинации CVD с биохимиотерапией (CVD+IL-2+INF-a). Несмотря на большую частоту полных ремиссий, регистрируемых на фоне биохимиотерапии, медиана общей выживаемости оказалась выше всего на 2,3 мес. (р=0.07).
R.Ridolfi по поручению Итальянской Меланомной группы представил результаты проведенного в Европе многоцентрового рандомизированного исследования, в которое было включено 176 пациентов (15). При использовании биохимиотерапевтического режима (BCNU, DTIC, DDP +IL-2, INF) также не было получено убедительных доказательств о большей эффективности последнего в сравнении с комбинированной химиотерапией. При медиане наблюдения 20 мес. общая выживаемость больных существенно не отличалась - 11 мес. в группе биохимиотерапии и 9,5 мес. в химиотерапевтической группе (р=0.5).
С целью уменьшения частоты рецидива заболевания со стороны ЦНС у больных меланомой, ранее достигших объективного эффекта на фоне химиотерапии, M. Atkins (16) заменил DTIC в режиме CVD+IL-2+INF на темозоламид при лечении 48 пациентов диссеминированной меланомой. Лишь у 2 из 22 больных леченных с эффектом в различные сроки после завершения терапии развились рецидивы болезни в ЦНС. При использовании комбинации с включением DTIC рецидивы данной локализации регистрировались у 12 из 19 пациентов ответивших на лечение, которое проводилось в этом же центре в рамках другого исследования. Тем не менее, на момент доклада общая выживаемость больных оказалась небольшой - 7 месяцев, по всей видимости за счет преобладания рецидивов других локализаций.
G. Tsioulias ( John Wayne Cancer Institute, Detroit) отметил, что хирургическое удаление резидуальных единичных метастазов у больных меланомой, получающих биохимиотерапию приводит к выживаемости (медиана на момент доклада составила 27 мес.) сопоставимой с выживаемостью больных достигших полной ремиссии (медиана=30 мес.) (17). Резекция метастазов была проведена у 15 больных, из которых у 7 пациентов наблюдалась частичная ремиссия, у 7 - стабилизация и у 1 - прогрессирование на фоне биохимиотерапии.
S.O"Day привел обновленные данные, подтверждающие целесообразность поддерживающей терапии IL-2 и INF низкими дозами у больных с зарегистрированными на фоне биохимиотерапии ремиссиями или стабилизациями (18). В настоящее время выживаемость этой категории больных достигла 18 мес. В группе исторического контроля - 10,5 мес.
Таким образом, ряд исследователей делают вывод, что биохимиотерапия вероятно обладает некоторым преимуществом в отношении выживаемости в сравнении с комбинированной химиотерапией или монохимиотерапией. Прежде всего, биохимиотерапевтические режимы необходимо использовать при лечении больных с хорошим соматическим статусом, у которых большой объем опухолевого поражения или быстро прогрессирующее течение болезни.
В настоящее время планируется проведение исследования S0008, где будет изучена эффективность адъювантного применения 3 циклов биохимиотерапии в сравнении с высокодозной терапией INF у больных с высоким риском рецидива заболевания после радикального хирургического лечения. Следует надеяться, что преимущество профилактического режима биохимиотерапии будет более явным.
Литература
1. Gershenwald, JE, Schacherer C, Emerson M, et al. Patterns of failure and survival analysis in sentinel lymph node positive melanoma patients. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1396.
2. Essner R, Rose DM, Kojima M, Huynh Y, Turner RR, Morton DL. Predicting the natural history of melanoma after tumor-negative sentinel lymph node dissection. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1397
3. Balch CM, Buzaid AC, Atkins MB, et al. A new American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. Cancer. 2000;88:1484-1491.
4. Carlson GW, Murray D, Greenlee R, Hestley A, Cohen C. The amount of metastatic melanoma in a sentinel lymph node: Does it have a prognostic significance? Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1419
5. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, Sondak VK, Ernstoff MS. Pooled analysis of four ECOG/Intergroup trials of high-dose interferon alfa-2b (HDI) in 1916 patients with high-risk resected cutaneous melanoma. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1395.
6. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol. 1996;14:7-17.
7. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: First analysis of Intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.
8. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB/III melanoma: results of Intergroup trial E1694/S9512/C9801. J Clin Oncol. 2001;19:2370-2380.
9. Hancock BW, Wheatley K, Harrison G, Gore M. Aim high-adjuvant interferon in melanoma (high risk), a United Kingdom co-ordinating committee on cancer research (UKCCCR) randomized study of observation versus adjuvant low dose extended duration interferon alpha-2a in high risk resected malignant melanoma. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1393.
10. Wheatley K, Hancock B, Gore M, Suciu S, Eggermont A. Interferon-alfa as adjuvant therapy for melanoma: a meta-analysis of the randomized trials. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1394.
11. Legha SS, Ring S, Eton O. Development of a biochemotherapy regimen with concurrent administration of cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferon-alfa and interleukin-2 for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 1998;16:1752-1759.
12. O'Day SJ, Gammon G, Boasberg PD, et al. Advantages of concurrent biochemotherapy modified by decrescendo IL-2, granulocyte colony-stimulating factor, and tamoxifen for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 1999;17:2752-2761.
13. Keilholz U, Conradt C, Legha SS, et al. Results of interleukin-2 based treatment in advanced melanoma: a case record based analysis of 631 patients. J Clin Oncol. 1998;16:2921-2929.
14. O. Eton, S.Legha, A.Buzaid et al. Phase 3 randomized trial of Cisplatin, Vinblastin and Dacarbazine (CVD) plus IL-2 and INF vs. CVD in patients with metastatic melanoma. 2000; Proc. ASCO, 19, 2000, abst. 2174.
15. Ridolfi R, Romanini A, Labianca R, Lo Re G, Freschi A, Ravaioli A. Chemotherapy (CT) vs biochemotherapy (BioCT): phase III trial in outpatients with advanced melanoma. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1392.
16. Atkins MB, Gollob JA, Mier JW, et al. Phase II pilot trial of concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, temozolomide (CVT), interleukin-2 (IL-2), and interferon alfa-2b (IFN) in patients with metastatic melanoma. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1391.
17. Tsioulias GJ, Boasberg PD, O'Day SJ, Ye W, Kristedja TS, Morton DL. Salvage metastasectomy improves survival in stage IV melanoma patients treated with concurrent biochemotherapy. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1440.
18. O'Day SJ, Boasberg PD, Kristedja TS, et al. Updated results of maintenance biotherapy with interleukin-2 (IL-2) and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) for patients with metastatic melanoma. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1405.
