Материалы конгрессов и конференций

37 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

12-15 мая 2001 года, Сан-Франциско, США

ASCO 2001: Таксотер.

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

В этом году при проведении съезда ASCO было представлено несколько важных сообщений о роли Таксотера при лечении различных локализаций злокачественных опухолей.

Клиническая фармакология.

Известно, что доза Таксотера рассчитывается на основания с учетом поверхности тела и редуцируется при признаках печеночной недостаточности. Интересно исследование Sсhott J. et al., которые попытались индивидуализировать назначаемую дозу Таксотера [1]. Ранее было показано, что фармакокинетика Таксотера при введении одной дозы препарата различным больным существенно отличается. Метаболизм препарата во многом обусловлен активностью фермента СYP3A4 печени, а также уровнем альбумина. Известно, что СYP3A4 ответственен за метаболизм эритромицина, и можно получить свидетельства об активности фермента на основании концентрации эритромицина в выдыхаемом воздухе. Авторы разработали модель, которая на основании знаний об активности СYP3A4 и концентрации альбумина позволяет рассчитать дозу Таксотера необходимую для получения желаемой (оптимальной с точки зрения токсичности и эффективности) площади по кривой (AUC x 4,81 мг х час/мл). Доза Таксотера на основании этой модели была рассчитана для 16 больных, у которых затем была определены фармакокинетические параметры. Оказалось. Что средняя AUC составила 4,41 при желаемой 4,81 мг х час/мл. Эффективность лечения составила 68%, при этом не отмечено угрожающей для жизни токсичности. Авторы предполагают, что данная модель может быть с успехом использована для индивидуального дозирования Таксотера на основании сведений об активности ключевых ферментов, принимающих участие в его метаболизме.

Молочная железа.

Антрациклин-содержащие комбинации до сегодняшнего дня являлись стандартными для проведения первой линии химиотерапии метастатического рака молочной железы. Появление таксанов посеяло надежду, что после многолетнего застоя, комбинации с включением паклитаксела или Таксотер улучшат результаты лечения этой группы больных. Проведенные многочисленные исследования с использованием паклитаксела в своем большинстве не смогли доказать преимущества перед старыми и проверенными FAC или AC. Таксотер оказался более перспективным препаратом для лечения больных раком молочной железы. J. Nabholtz et al. представили результаты рандомизированного исследования у 484 больных метастатическим раком молочной железы, в котором сравнили эффективность и токсичность комбинации FAC (5-фторурацил 500 мг/м², доксорубицин 50 мг/м² и циклофосфан 500 мг/м²) и TAC (Таксотер 75 мг/м², доксорубицин 50 мг/м² и циклофосфан 500 мг/м²) в качестве химиотерапии первой линии [2]. Проводили 8 курсов лечения каждые 3 недели. Частота объективного эффекта при использовании TAC и FAC составила 54% и 43% соответственно (р.=0.023). Время до прогрессирования и общая выживаемость были достоверно длиннее у больных, получавших ТАС. Основными проявлениями токсичности были нейтропения 3-4 степени (94% и 81% для TAC и FAC) и фебрильная нейтропения (30% и 4% соответственно). Частота других осложнений была примерно одинакова, независимо от проводимой химиотерапии. Авторы делают вывод, что комбинация с включением Таксотера, несмотря на более высокую гематологическую токсичность, демонстрирует явные преимущества в эффективности и должна заменить FAC в качестве стандартной химиотерапии первой линии у больных метастатическим раком молочной железы.

В другом исследовании в качестве химиотерапии первой линии 141 больной метастатическим раком молочной железы использовали комбинации ET (эпирубицин 75 мг/м² и Таксотер 75 мг/м²) и FEC (5-фторурацил 500 мг/м², эпирубицин 75 мг/м² и циклофосфан 500 мг/м²) каждые 3 недели 6 курсов [3]. Частота объективного эффекта составила 65% и 37%, время до прогрессирования 8,4 и 7,4 месяца для ET и FEC соответственно. Авторы считают, что комбинация АТ обладает преимуществом перед стандартным FEC.

Подобные результаты были получены при рандомизированном сравнении комбинации АТ (Таксотер 75 мг/м², доксорубицин 50 мг/м²) и FAC (500/50/500 мг/м²) в качестве неоадъювантной химиотерапии у больных IIIA,B стадиями рака молочной железы [4]. Лечение (4 цикла каждые 3 недели) было проведено 407 больных, ранее не получавших какого-либо лекарственного лечения. Частота объективного эффекта составила 62% и 55% соответственно. AT чаще обуславливала развитие нейтропении. Предварительные результаты свидетельствуют, что для проведения неоадъювантной терапии предпочтительнее использование комбинации с включением Таксотера.

Имея в своем распоряжении два высокоактивных препарата для лечения рака молочной железы (Таксотер и доксорубицин) важно определить наилучший метод их использования. Оба препарата можно использовать одновременно в комбинации или последовательно. В исследовании, представленном доктором I.Koroleva et al., больным метастатическим раком молочной железы использовали доксорубицин 50 мг/м² и Таксотер 75 мг/м² в комбинации 8 курсов каждые 3 недели (группа А), доксорубицин 60 мг/м² и Таксотер 60 мг/м² в комбинации каждые 3 недели 8 курсов (группа B), и последовательное назначение Таксотера в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели 4 курса и затем доксорубицин 75 мг/м² каждые 3 недели 4 курса группа С) [5]. Результаты лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Результаты использования Таксотера и доксорубицина в комбинации и последовательно.

Наилучшие результаты были получены в группе B, хотя разница между тремя режимами в непосредственных и отдаленных результатах не достигла статистически достоверной. S.Cresta et al. выполнили аналогичное исследование по изучению различных вариантов сочетания Таксотера и доксорубицина в качестве химиотерапии первой линии у больных метастатическим раком молочной железы [6]. Авторы использовали чередование доксорубицина в дозе 75 мг/м² и Таксотера 100 мг/м² каждые 3 недели 8 курсов (группа А), последовательное введение доксорубицина в дозе 75 мг/м² каждые 3 недели 4 курса с последующим введением Таксотера в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели 4 курса (группа В), и комбинацию АТ (доксорубицин 60 мг/м² и доцетаксел 60 мг/м²) каждые 3 недели 8 курсов. Результаты лечения и токсичности представлены в таблице 2.

Таблица 2.
Эффективность альтернирующего, последовательного или комбинированного использования доксорубицина и Таксотера.

Авторы сделали вывод, что все изученные последовательности назначения Таксотера и доксорубицина обладают одинаковой эффективностью. Более высокая суммарная доза доксорубицина (480 мг/м²) при использовании в комбинации ответственна за развития хронической сердечной недостаточности.

Продемонстрировав прекрасные результаты при лечении метастатического рака молочной железы, Таксотер в режимах адъювантной химиотерапии. Первые предварительные данные были представлены S.E.Jones et al., которые проводили адъювантную терапию 1016 больных операбельным раком молочной железы комбинацией АС (60/600 мг/м²) или TC (Таксотер 75 мг/м² и циклофосфан 600 мг/м²) каждые 3 недели 4 курса [7]. Средний возраст больных составил 52 года, размеры первичной опухоли менее 5 см зарегистрированы у 95% больных, наличие метастазов в подмышечные лимфоузлы у 47%. Отмечена лучшая переносимость ТС за счет меньшей тошноты и рвоты и стоматитов. При среднем сроке наблюдения 22 месяца прогрессирование заболевания отмечено у 1 больной в группе TC и у 6 больных в группе АС, число умерших от все причин 8 и 14 соответственно. При очевидной необходимости продолжения дальнейшего наблюдения за больными первые результаты свидетельствуют о высокой эффективности комбинации с включением Таксотера в качестве адъювантной терапии больных раком молочной железы.

Таким образом, результаты проведенных исследования убедительно свидетельствуют об эффективности Таксотера и его преимуществе перед стандартными комбинациями на всех этапах лечения больных раком молочной железы.

Опухоли желудочно-кишечного тракта.

Комбинация Таксотера и гемцитабина была изучена при лечении 43 (34 первично неоперабельные и 10 с рецидивами после операций) больных раком поджелудочной железы [8]. Гемцитабин в дозе 1000 мг/м² и Таксотер в дозе 35 мг/м² назначали в 1,8,21 и 29 дни. Частота объективного эффекта составила 19%, при средней продолжительности жизни 9 месяцев. Токсичность терапии была умеренной. Еженедельное назначение гемцитабина и Таксотера обусловило более высокую частоту объективного эффекта по сравнению с назначением гемцитабина в режиме монохимиотерапии. Необходимо проведение рандомизированного исследования для доказательства преимущества разработанной комбинации гемцитабина и доцетаксела по сравнению с гемцитабином у больных распространенным или метастатическим раком поджелудочной железы.

В последнее время накапливается все больше сведений об эффективности Таксотера при лечении распространенного или метастатического рака желудка. Kettner E. et al. использовали Таксотер в дозе 75 мг/м² и цисплатин 75 мг/м² каждые 3 недели 6-9 курсов для лечения 76 больных распространенным раком желудка (8-местно распространенный, 35 - метастатический и 14 с рецидивом после ранее выполненной резекции желудка) [9]. Частота объективного эффекта составила 37%, а продолжительность жизни около 10 месяцев. Комбинация обладала умеренной токсичностью, главными из которой были нейтропения и тошнота и рвота. Комбинация Таксотера и цисплатина заслуживает сравнения с комбинацией цисплатин-5фторурацил в рамках рандомизированного исследования.

Рак яичников.

В середине 90 годов комбинации с включение паклитаксела и производных платины стали стандартными при проведении химиотерапии первой линии больных раком яичников. Доцетаксел, другой представитель таксанов, обладает меньшей нейротоксичностью и ранее продемонстрировал эффективность при лечении больных раком яичников как отдельно, так и в комбинации с прозводными платины. Поэтому выглядит логичным сравнение комбинации CT (карбоплатин AUC x 5, паклитаксел 175 мг/м² 3 часа) и СD (карбоплатин AUCx5, доцетаксел 75 мг/м²) у больных Ic-IV стадиями рака яичников [10]. В исследование было включено 1077 больных, которые получали 6 курсов химиотерапии каждые 3 недели.

Две сравниваемые комбинации продемонстрировали различный спектр токсичности. Комбинация СТ достоверно чаще обуславливала развитие периферической нейропатии, частота которой составила 77% ( в группе доцетаксела-55%). В то же время комбинация CD была более миелосупрессивной, частота нейтропении 3-4 степени составила 94% (в группе паклитаксела - 82%). Частота фебрильной нейтропении, потребовавшей госпитализации, составила 10% и 2 % соответственно.

Оба режима продемонстрировали одинаковую эффективность, частота объективных эффектов составила 62% и 65% в группе CT и CD соответственно. При среднем сроке наблюдения 8 месяцев кривые времени до прогрессирования и общей выживаемости не имеют достоверных отличий. Полученные данные позволили авторам сделать вывод, что комбинация карбоплатина и доцетаксела является еще одним эффективным режимом для проведения первой линии химиотерапии больных раком яичников.

Немелкоклеточный рак легкого.

При немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) IIIB стадии (T4 или N3) несколько рандомизированных исследований (RTOG 8808, West Japan Trial, RTOG 9410) продемонстрировали преимущество одновременного химиолучевого лечения по сравнению с лучевой терапией только или последовательным использованием облучения и химиотерапии. В исследовании SWOG 9504, представленном на ASCO 2001, изучена роль консолидации Таксотером, после проведенного химиолучевого лечения [11]. В исследование было включено 83 больных с морфологически доказанной IIIB стадией НМРЛ (T4N0-1 - 31 больной, T4N2 - 22, N3 - 30), которые получали химиотерапию цисплатин 50 мг/м² 1,8,29, 36 дни, этопозид 50 мг/м² 1-5 и 29-33 дни и лучевую терапию с 1 дня (РОД-1,8-2 Гр, СОД-61 Гр). После окончания лучевой терапии назначали Таксотер в дозе 75-100 мг/м² каждые 3 недели 3 курса. Проведение одновременной химиолучевой терапии сопровождалось минимальной токсичностью. При назначении Таксотера основным проявлением токсичности была нейтропения. При проведении лечения 3 больных погибли от развития постлучевых пневмонитов (2) или аспирационной пневмонии (1). При среднем сроке наблюдения 28 месяцев медиана времени до прогрессирования составила 16 месяцев. Прогрессирование заболевания отмечено у 53 больных: местный рецидив - 16 больных, рецидив+отдаленные метастазы - 5, отдаленные метастазы - 24, не определено- 8 больных. Из 29 больных с отдаленными метастазами у 24 отмечено развитие метастазов в головной мозг, при этом у 8 пациентов метастазы в головной мозг являлись единственным проявлением болезни. Отдаленные результаты исследования SWOG 9504 беспрецедентны: 1-годичная выживаемость -76%. 2-х -54% и 3-х - 40%. При сравнении с результатами исследования SWOG 9019 (аналогичные критерии включения, одинаковая методика проведения химиолучевой терапии, однако консолидация осуществлялась комбинацией цисплатин-этопозид) проведение консолидации Таксотером существенным образом улучшило показатели выживаемости (см. таблицу 3).

Таблица 3.
Сравнение результатов исследования SWOG 9504 и 9019 у больных IIIB стадией НМРЛ.

Полученные результаты явились основанием для проведения рандомизированного исследования по оценке химиолучевого лечения и последующей консолидации доцетаксела (S0023). Необычно высокая частота развития метастазов в головной мозг делает актуальным изучения возможности профилактического облучения головного мозга.

Доктор Chandra Belani представил результаты рандомизированного исследования TAX326, которое продемонстрировало преимущество комбинации цисплатин-Таксотер при лечении больных метастатическим НМРЛ [12]. В этом исследовании проводили сравнение 3 комбинаций: DC (Таксотер 75 мг/м² и цисплатин 75 мг/м² каждые 3 недели), DCb (Таксотер 75 мг/м² и карбоплатин AUC x 6 каждые 3 недели) и VC (винорельбин 25 мг/м² 1,8.15 и 22 дни и цисплатин 100 мг/м² 1 день каждые 28 дней). В исследовании было включено 1204 больных, ранее не получавших химиотерапии. Непосредственная эффективность комбинаций еще не анализировалась. Однако показатели 1-годичной выживаемости свидетельствуют о преимуществе комбинации DC перед DCb и VC (см. таблицу 4). Токсичность изученных комбинаций была одинаковой, за исключением тошноты и рвоты, которая чаще сопровождала лечение комбинацией VC.

Таблица 4.
Результаты исследования TAX326.

С учетом данных этого исследования, а также многих других (например ECOG 1594), свидетельствуют, что комбинация Таксотера и цисплатина является одной из лучшей для проведения химиотерапии первой линии у больных метастатическим НМРЛ.

Японские авторы в своем рандомизированном исследовании показали, что комбинация Таксотера и цисплатин эффективнее ранее считавшейся стандартной комбинации виндезина и цисплатина при проведении первой линии химиотерапии у больных НМРЛ [13].

При НМРЛ актуальным является поиск эффективных "безплатиновых" комбинаций. Использование цисплатина очень часто лимитируется плохим общим состояние больных НМРЛ, наличием сопутствующих заболеваний и пожилым возрастом пациентов. Доктор M.Satuochi et al. представили результаты рандомизированного исследования по II фазе у больных метастатическим НМРЛ, в котором сравнили эффективность комбинации DC (Таксотер 60 мг/м² и цисплатин 80 мг/м² каждые 3 недели) и DI (Таксотер 60 мг/м² 1 день и иринотекан 60 мг/м² 1,8 дни каждые 3 нед.) [14]. Лечение получили 108 больных, при этом частота объективного эффекта составила 37% и 32% соответственно. Среднее время до прогрессирование составило 146 дней для DC и 123 дня для DI, 1-годичная выживаемость 49% и 41% соответственно (разница статистически недостоверна). Тошнота и рвота чаще сопровождала лечение комбинацией DC, в то время как диарея чаще наблюдалась при назначении DI. Авторы считают, что "бесплатиновая" комбинация DI, продемонстрировавшая очень близкие результаты с плтиновой комбинацией DC, заслуживает изучения в рамках рандомизированного исследования.

Другая "бесплатиновая" комбинация GD (гемцитабин 1000 мг/м² 1 и 8 дни и Таксотер 100 мг/м² 8 день каждые 3 недели с профилактикой Г-КСФ) продемонстрировала высокую эффективность в качестве химиотерапии второй линии у больных с прогрессированием после лечения цисплатином и паклитакселом [15]. Частота объективного эффекта при лечении 43 больных составила 33%, время до прогрессирования 6 месяцев, медиана продолжительности жизни 8 месяцев и 1-годичная выживаемость 28%. Основным проявлением токсичности, несмотря на назначение Г-КСФ, была нейтропения (частота 4 степени- 30%) и фебрильная нейтропения (14%). Данная комбинация .

Таким образом, при НМРЛ продемонстрировано, что Таксотер или комбинации с его включением повышают эффективность лечения у больных IIIB-IV cтадии. Не определена оптимальная комбинация с включением Таксотера. Худшие результаты комбинации Таксотер-карбоплатин по сравнении с Таксотер-цисплатин вновь поднимает вопрос о эквивалентности карбоплатина и цисплатина при лечении больных НМРЛ. У больных метастатическим НМРЛ замена цисплатина на карбоплатин приводит лишь к незначительному ухудшению результатов, но дает выигрыш в переносимости терапии за счет меньшей токсичности. Однако замена цисплатина на карбоплатин при лечении больных с меньшим распространением болезни может привести к существенной потере результативности и требует дополнительных исследований. Возможно, что Таксотер станет основой для создания "бесплатиновых" комбинаций в сочетании с гемцитабином или иринотеканом. Комбинации с включением Таксотера не только являются одними из лучшими для проведения первой линии химиотерапии больных НМРЛ, но активны и у больных с прогрессированием после ранее проведенной терапии цисплатино и паклитакселом. Существует надежда, что проводящиеся в настоящее время исследования по сочетанию Таксотера с новыми биологическими агентами (Иресса, ингибиторы фарнезилтрансферазы, моноклональными антителами) позволят еще в большей степени улучшить результаты лечения.

Библиография.

1. Individualized Chemotherapy Dosing Based on Metabolic Phenotype. Anne F. Schott, Jeremy Taylor, Laurence Baker, University of Michigan, Ann Arbor, MI. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 306.

2. Nabholtz J.M., Paterson A., Dirix L. et al. A Phase III Randomized Trial Comparing Docetaxel (T), Doxorubicin (A) and Cyclophosphamide (C) (TAC) to FAC as First Line Chemotherapy (CT) for Patients (Pts) with Metastatic Breast Cancer (MBC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 83.

3. Bonneterre J., Dieras V., Tubiana-Hulin M. et al. 6 Cycles of Epirubicin/Docetaxel (ET) Versus 6 Cycles of 5FU Epirubicin/Cyclophosphamide (FEC) as First Line Metastatic Breast Cancer (MBC) Treatment. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 163.

4. Vinholes J., Bouzid K., Salas F. Et al.Preliminary Results of a Multicentre Phase III Trial of Taxotere and Doxorubicin (AT) Versus 5-Fluorouracil, Doxorubicin and Cyclophosphamide (FAC) in Patients (Pts) with Unresectable Locally Advanced Breast Cancer (ULABC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 101.

5. Koroleva I., Wojtukiewicz M., Zaluski J. et al.Preliminary Results of a Phase II Randomized Trial of Taxotere (T) and Doxorubicin (A) Given in Combination or Sequentially as First Line Chemotherapy (CT) for Metastatic Breast Cancer (MBC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 117.

6. Cresta S., Grasselli G., Martoni A. et al. A Randomized Phase II Study of Alternating (AA) vs Sequential (SS) vs the Combination (CC) of Doxorubicin (A) and Docetaxel (T) as 1st Line CT in MBC PTS. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 190.

7. Jones S.E., Savin M., Holmes F.A. et al. Preliminary Results of a Prospective Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy for Patients (Pts) with Stage I-III Operable, Invasive Breast Cancer Comparing 4 Courses of Adriamycin/Cyclophosphamide (AC) to 4 Courses of Taxotere/Cyclophosphamide (TC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 128.

8. Ridwelski K., Kettner E., Greiner L. et al. Multicenter Phase II Study of Weekly Docetaxel and Gemcitabine for the Treatment of Patients (Pts) with Advanced or Recurrent Pancreatic Cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 624.

9. Kettner E., Ridwelski K., Keilholz U. Et al. Docetaxel and Cisplatin Combination Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: Results of Two Phase II Studies. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 657.

10. Vasey P, on behalf of the Scottish Gynaecologic Cancer Trials Group. Preliminary results of the SCOTROC Trial: a phase III comparison of paclitaxel-carboplatin (PC) and docetaxel-carboplatin (DC) as first-line chemotherapy for stage Ic-IV epithelial ovarian cancer (EOC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 804.

11. Gaspar L, Gandara D, Chansky K, et al. Consolidation docetaxel following concurrent chemoradiotherapy in pathologic stage IIIb non-small cell lung cancer (NSCLC) (SWOG 9504): patterns of failure and updated survival. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1255.

12. Rodriguez J, Pawel J, Pluzanska A, et al. A multicenter, randomized phase III study of docetaxel+cisplatin and docetaxel+carboplatin vs. vinorelbine+cisplatin in chemotherapy naive patients with advanced and metastatic non-small cell lung cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1252.

13. Kunitoh H., Watanabe K., Ohashi Y. Et al.Preliminary Results of a Randomized Phase III Trial of Docetaxel (D) and Cisplatin (P) Versus Vindesine (V) and P in Stage IV Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1289.

14. Satouchi M., Takada Y., Takeda K. et al. Randomized Phase II Study of Docetaxel (DOC) Plus Cisplatin (CDDP) Versus DOC Plus Irinotecan in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC); a West Japan Thoracic Oncology Group (WJTOG) Study. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1312.

15. Tsavaris N., Kosmas C., Vadiaka M. et al. Gemcitabine and Docetaxel as Second-Line Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Failing Prior Paclitaxel Plus Platinum-Based Regimens. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1360.