12-15 мая 2001 года, Сан-Франциско, США
Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Колоректальный рак.
Самым заметным событием в лечении метастатического колоректального рака является включение Кампто в схемы первой линии химиотерапии. Кампто в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (ЛВ) существенно превосходит химиотерапию только ЛВ/5-ФУ. И хотя уже прошло два года с момента публикации этих данных, до сих пор продолжается изучение различных доз Кампто в этой комбинации, последовательность назначения и возможности комбинирования с другими цитостатиками.
Итальянские онкологи представили данные своего исследования, в котором они сравнили эффективность Кампто в сочетании с ЛВ/5-ФУ и стандартной комбинации для лечения больных диссеминированным колоректальным раком, включавшую метотрексат и ЛВ/5-ФУ [1]. В исследование было включено 215 больных, которые получали Кампто 200 мг/м2 1 день, ЛВ 250 мг/м2 и 5-ФУ 850 мг/м2 день 2 каждые 2 недели либо метотрексат 750 мг/м2 1 день, ЛВ 250 мг/м2 и 5-ФУ 850 мг/м2 2 день каждые 2 недели. Частота объективного эффекта составила 34% в группе Кампто и 24% в группе метотрексата, время до прогрессирования 29 и 19 недель соответственно и продолжительность жизни 74 и 67 недель. При использовании комбинации с включением Кампто чаще наблюдали нейтропению и диарею, однако эффективность этого режима достоверно выше ранее применявшейся стандартной комбинации с включением метотрексата и ЛВ/5-ФУ.
Авторы данного исследования изучили последовательное и совместное назначение Кампто и ЛВ/5-ФУ в сравнении с ЛВ\5-ФУ только у больных метастатическим колоректальным раком [2]. В данном исследовании группа А получала последовательно Кампто 350 мг/м2 1 день, ЛВ 200 мг/м2 и 5-ФУ 400 мг/м2 струйно и 600 мг/м2 инфузия в течение 22 часов на 22 и 23 дни лечения, курс повторяли на 35 день. В группе В использовали совместное назначение 3 препаратов: Кампто 180 мг/м2 1 день ЛВ 200 мг/м2 и 5-ФУ 400 мг/м2 струйно и 600 мг/м2 инфузия в течение 22 часов на 1-2 дни каждые 2 недели. В группе С (контрольная) использовали назначение ЛВ 200 мг/м2 и 5-ФУ 400 мг/м2 струйно и 600 мг/м2 инфузия в течение 22 часов на 1-2 дни каждые 2 недели.
Таблица 1.
Результаты совместного и последовательного назначения Кампто, ЛВ/5-ФУ в сравнении с ЛВ/5-ФУ только.
| Группа А | Группа В | Группа С | |
|---|---|---|---|
| Число больных | 33 | 33 | 33 |
| Объективный эффект | 15% | 42% | 12% |
| Диарея | 33% | 13% | Не сообщается |
| Нейтропения | 20% | 20% | Не сообщается |
Из результатов исследования очевидно, что последовательное применение Кампто и ЛВ/5-ФУ существенное проигрывает как в эффективности так и токсичности (диарея) совместному применению этих препаратов. Авторы делают вывод, что совместное применение Кампто, ЛВ и 5-ФУ должно быть стандартным режимом первой линии для лечения больных колоректальным раком.
В другом исследовании оценивалось комбинация Кампто с инфузионным или струйным введением 5-ФУ в сравнении с чередованием Кампто и ЛВ/5-ФУ у больных метастатическим колоректальным раком [3]. В этом исследовании все три режима примерно равную эффективность и в отличие от предыдущего исследования чередование Кампто и ЛВ/5-ФУ (режим Мэйо) не уступает в эффективности совместному применению двух препаратов.
Ранее в рандомизированных исследованиях, опубликованных в 2000 году, было показано, что Кампто и оксалиплатин в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (ЛВ) эффективнее чем 5-ФУ/ЛВ только у больных метастатическим колоректальным раком [4]. В этой связи стало актуальным определить наилучшую последовательность в лечении этой группы больных, использовать в качестве первой линии химиотерапии комбинацию с Кампто, а в качестве второй - комбинацию с оксалиплатином или наоборот. В качестве Кампто-содержащей комбинации использовали режим FOLFORI: иринотекан 180 мг/м2 1 день, ЛВ 200 мг/м2 1 день, 5-ФУ 400 мг/м2 струйно 1 день и затеминфузия в течение 46 часов в дозе 2,4 г/м2 каждые 2 недели. FOLFOX - комбинация с включением оксалиплатина: оксалиплатин 100 мг/м2 1 день, ЛВ 200 мг/м2 1 день, 5-ФУ 400 мг/м2 струйно 1 день и затеминфузия в течение 46 часов в дозе 2,4 г/м2 каждые 2 недели. В исследование было включено 266 больных метастатическим колоректальным раком, которые получали комбинацию FOLFORI каждые 2 недели до признаков прогрессирования или токсичности, а в качестве химиотерапии второй линии комбинацию FOLFOX (группа А). Группа В начинала лечение с FOLFOX, а затем переходила на комбинацию FOLFORI. В группе А частота объективного эффекта составила комбинации FOLFIRI составила 58%, а комбинации второй линии FOLFOX - 21%. В группе В эффективность FOLFOX составила 56%, а FOLFORI - 7%. Среднее время до прогрессирования 8,4 мес. зарегистрировано в группе А, и 8,9 месяцев в группе В. Авторы сделали вывод, что обе комбинации высокоэффективны в первой линии и обладают умеренной токсичностью.
Целый ряд исследований посвящен совместному применению Кампто и оксалиплатина у больных колоректальным раком. Итальянские исследователи использовали Кампто в дозе 175 мг/м2 инфузия 60 минут 1 день, оксалиплатин 100 мг/м2 инфузия 2 часа 1 день, ЛВ 200 мг/м2 инфузия 2 часа 1 день и 5-ФУ 3,8 г/м2 в течение следующих 48 часов [5]. Курс лечения повторяли каждые 2 недели. В исследование было включено 42 больных, из которых 21(50%) ранее получали химиотерапию. Основным проявлением токсичности была нейтропения 4 степени, которая наблюдалась у 23(55%) больных и потребовала введения Г-КСФ у 20 больных при проведении последующих циклов лечения. Диарея 3 степени отмечена у 9 (21%) больных. Изученная комбинация показала превосходные результаты: частота объективного эффекта составила 67% (полная регрессия у 5 (12%) больных), время до прогрессирования 11,8 месяцев, и при среднем сроке наблюдения более 14 месяцев медиана продолжительности жизни не достигнута. Еще 7 больных с частичной регрессией метастазов в печени произведено их хирургическое удаление и эти больные наблюдаются без признаков заболевания.
Сходные результаты получены в испанском исследовании, где 26 больных колоректальным раком получили лечение Кампто в дозе 250 мг/м2 1 день, оксалиплатин 120 мг/м2 1 день, ЛВ 500 мг/м2 и затем 24 часовая инфузия 5-ФУ в дозе 2,6 г/м2 1 и 15 дни, курс лечения повторяли каждые 4 недели [6]. Частота объективного эффекта составляет 69% (из них полный эффект у 3(11%), время до прогрессирования 14 месяцев, а при среднем сроке наблюдения 16 месяцев 17 (65%) больных живы. Основными проявлениями токсичности были нейтропения и диарея.
Таким образом, два приведенных выше исследования демонстрируют необычно высокую эффективность совместного применения Кампто, оксалиплатина и 5-фторурацила с лейковорином у больных метастатическим колоректальным раком. Частота объективного эффекта более 60% и среднее время до прогрессирования более 12 месяцев, зарегистрированные в этих работах, меняют наше представление о колоректальном раке, как резистентной к химиотерапии опухоли. Совершенно очевидна необходимость проведения рандомизированного исследования по сравнению совместного применения Кампто и оксалиплатина и Кампто в комбинации с ЛВ/5-ФУ.
Первоначально Кампто, а затем и оксалиплатин, были рекомендованы для проведения химиотерапии второй линии у больных колоректальным раком с прогрессированием после лечением 5-ФУ. Это не потеряло своей актуальности и сейчас, поскольку большинство больных в нашей стране получают в качестве химиотерапии первой линии комбинацию ЛВ и 5-ФУ [7]. В рандомизированном исследовании у 101 больного метастатическим колоректальным раком с прогрессированием после проведенной химиотерапии ЛВ и 5-ФУ использовали следующие комбинации: группа А - иринотекан 180 мг/м2 1 день, ЛВ 200 мг/м2 1 день, 5-ФУ 400 мг/м2 струйно 1 день и затем инфузия в течение 46 часов в дозе 2,4 г/м2 каждые 2 недели; группа В - оксалиплатин 85 мг/м2, ЛВ 200 мг/м2 1 день, 5-ФУ 400 мг/м2 струйно 1 день и затем инфузия в течение 46 часов в дозе 2,4 г/м2 каждые 2 недели; группа С -Кампто 200 мг/м2 и оксалиплатин 85 мг/м2 каждые 3 недели. Основными проявлениями токсичности были нейтропения 3-4 степени, которая составила 33%/33%/39% для групп А, В, С соответственно и диарея 3-4 степени 6%/3%/33%. Оценка качества жизни показало его улучшения у больных группы А, и отсутствие улучшения в группе В и С. Частота объективного эффекта составила 12%/23%/17%, а средняя продолжительность 12,2/11,5/11 месяцев соответственно для групп А/В/С. С учетом средней продолжительности жизни 11-12 месяцев у ранее леченных больных можно сделать вывод, что все три комбинации эффективны в качестве химиотерапии второй линии у больных с метастатическим колоректальным раком. Однако умеренная токсичность и улучшение качества жизни при проведении химиотерапии делает предпочтительнее назначение комбинации Кампто и ЛВ/5-ФУ.
Рак желудка.
Несмотря на постепенное увеличение продолжительности жизни больных раком желудка, получающих химиотерапию, прогноз для таких больных остается неблагоприятным. Большое количество исследований, изучающих новые цитостатики и комбинации на их основе, проводится во всем мире. Одним из перспективных кандидатов для включения в комбинации для лечения больных раком желудка является иринотекан. Доктор C Pozzo сообщил результаты кооперированного исследования по сравнению эффективности и токсичности комбинации иринотекана и цисплатина (иринотекан 200 мг/м2 и цисплатин 60 мг/м2 каждые 3 недели) или иринотекана и 5-фторурацилаа с лейковорином (иринотекан 80 мг/м2, лейковорин 500 мг/м2 2 часа и 5 -фторурацил 2 г/м2 инфузия в течении 22 часов еженедельно 6 недель с повтором после недельного интервала) у больных распространенным раком желудка [8]. В исследование включено 148 больных, оценить на настоящий момент удалось результаты лечения 78 больных. Частота объективного эффекта в группе иринотекан+цисплатин составила 28%, в группе иринотекан+5-фторурацил и лейковорин - 39%, при этом токсичность в группах существенно не отличалась. На основании полученных данных, комбинация иринотекана и 5-фторурацила в сочетании с лейковорином была отобрана для проведения рандомизированного исследования у больных метастатическим раком желудка.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
Кампто является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения больных НМРЛ. A.Sandler et al. попытались ответить на вопрос, нельзя ли улучшить эффективность комбинации карбоплатин и паклитаксел за счет добавления Кампто [9]. Лечение получили 40 ранее нелеченных больных НМРЛ комбинацией в составе: Кампто 100 мг/м2, паклитаксел 175 мг/м2 3 часа и карбоплатин AUCx5 однократно каждые 3 недели 6 курсов. Частота объективного эффекта составила 30%, среднее время до прогрессирования 5,6 мес., продолжительность жизни-12,5 мес., одногодичная выживаемость-50%. Основными проявлениями токсичности 3-4 степени были нейтропения (68%), диарея (20%) и астения (20%). Авторы сделали вывод, что изученная комбинация нуждается в дальнейшем изучении в рамках рандомизированных исследований.
При НМРЛ актуальным является поиск эффективных "безплатиновых" комбинаций. Использование цисплатина очень часто лимитируется плохим общим состояние больных НМРЛ, наличием сопутствующих заболеваний и пожилым возрастом пациентов. Доктор M.Satuochi et al. представили результаты рандомизированного исследования по II фазе у больных метастатическим НМРЛ, в котором сравнили эффективность комбинации DC (Таксотер 60 мг/м2 и цисплатин 80 мг/м2 каждые 3 недели) и DI (Таксотер 60 мг/м2 1 день и иринотекан 60 мг/м2 1,8 дни каждые 3 нед.) [10]. Лечение получили 108 больных, при этом частота объективного эффекта составила 37% и 32% соответственно. Среднее время до прогрессирование составило 146 дней для DC и 123 дня для DI, 1-годичная выживаемость 49% и 41% соответственно (разница статистически недостоверна). Тошнота и рвота чаще сопровождала лечение комбинацией DC, в то время как диарея чаще наблюдалась при назначении DI. Авторы считают, что "бесплатиновая" комбинация DI, продемонстрировавшая очень близкие результаты с платиновой комбинацией DC, заслуживает изучения в рамках рандомизированного исследования.
Рак шейки матки.
Метастатический рак шейки матки характеризуется агрессивностью коинического течения и низкой чувствительностью к имеющимся в нашем распоряжении противоопухолевым препаратам. Чаще всего в этих случаях назначали цисплатин или цисплатин в сочетании с 5-фторурацилом. В этом исследовании решено оценить эффективность Кампто в дозе 250-350 мг/м2 каждые 3 недели, цисплатина 80 мг/м2 каждые 3 недели и их комбинацию (Кампто 160-200 мг/м2 и цисплатин 80 мг/м2 каждые 3 недели) при лечении больных метастатическим раком шейки матки [11]. В исследование было включено 97 больных. Частота объективного эффекта при использовании цисплатина составила 19%, Кампто-13% и их комбинации 37%. Использование комбинации увеличило частоту нейтропении без увеличения частоты диареи. Авторы делают вывод, что комбинация Кампто и цисплатина более активный режим по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности.
Профилактика диареи.
Основным проявлением наиболее опасной токсичности Кампто является развитие отсроченной диареи. Частота тяжелой (3-4 степени) диареи составляет 20-35% в зависимости от дозы препарата и режима введения(еженедельное введение в дозе 125 мг/м2 в меньше степени вызывает диарею чем введение 350 мг/м3 1 раз в 3 недели). При возникновении отсроченной диареи рекомендуется назначение лоперамида (Имодиум) и снижение дозы Кампто для проведения последующих циклов лечения. Причиной возникновения диареи считается повреждение слизистой кишечника одним из основных метаболитов Кампто - SN-38. SN-38-глюкоранид образуется в печени и попадает в кишечник с желчью, где под действием ферментов флоры кишечника вновь превращается в активный метаболит SN-38 и ингибирует топоизомеразу I клеток слизистой с развитием мукозита. Было предложено использовать для адсорбции SN-38 активированный уголь [12]. 28 больным, получавшим лечение Кампто в дозе 125 мг/м2 90 минут еженедельно 4 недели каждые 6 недель, при проведении первого курса перед каждым введение Кампто назначали активированный уголь 1000 мг в 15 мл водного раствора вечером до введения препарата и затем 2 раза вдень следующие часов 48 часов. При проведении второго курса активированный уголь не назначали. Оценено 28 курсов с назначением активированного угля и 24 курса без. Диарея 2 степени отмечена при проведении 4 курсов с активированным углем и 4 курсов без, 3 степени 2 и 3, 4 степени 0 и 3 соответственно. Суммарные дозы введенного Кампто были примерно одинаковы при проведении первого и второго курсов лечения. Таким образом, при приеме активированного угля было отмечено снижение частота диареи 3-4 степени (2/28 по сравнению с 6/24), обусловленной введением Кампто, что является серьезным основанием для продолжения изучения использования активированного угля в качестве профилактики отсроченной диареи.
Библиография.
1. Comella P., De Vita F., Lorusso V. et al. Biweekly Irinotecan (CPT-11) Plus Levo-Leucovorin (LLV)-Modulated 5FU I.V. Bolus in Advanced Colorectal Carcinoma (ACC). A SICOG Randomized Study. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 537.
2. Labianca R., Martoni A., Galligioni E. et al. CPT-11 Alternated with Leucovorin + 5fluorouracil (LV5FU2 Regimen) in Advanced Colorectal Cancer (ACC): a Multicentric Randomized Phase II Trial. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 535.
3. Ben Ayed F., Khalfallah S., Tujakowsky J. et al. CPT-11 Combined or Alternating with 5 Fluorouracil/ Folinic Acid (5 FU/FA) in Advanced Colorectal Cancer (CRC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 536.
4. Tournigand C., Louvet C., Quinaux E. et al. FOLFIRI Followed by FOLFOX Versus FOLFOX Followed by FOLFIRI in Metastatic Colorectal Cancer (MCRC): Final Results of a Phase III Study. Christophe Tournigand, Christophe Louvet, Emmanuel Quinaux,. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 494.
5. Masi G., Allegrini G., Lencioni M. et al. Irinotecan (CPT-11), Oxaliplatin (LOHP), Leucovorin (LV) and 5-Fluorouracil (5-FU) 48 Hrs Continuous Infusion Every Two Weeks in Metastatic Colorectal Cancer Patients (Pts). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 539.
6. Calvo E., Cortes J., Rodriguez J. et al. Irinotecan, Oxaliplatin Plus 5-FU/Leucovorin in Advanced Colorectal Cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 542.
7. Rougier P., Lepille D., Douillard J.Y. et al. Final Results of a Randomised Phase II Study of Three Combinations: CPT-11 + LV5FU2, LOHP + LV5FU2, and CPT-11 + LOHP in 5-FU Resistant Advanced Colorectal Cancer (ACRC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 566.
8. Pozzo C., Bugat R. Peschel C. et al. Irinotecan in Combination with CDDP or 5-FU and Folinic Acid is Active in Patients with Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Adenocarcinoma: Final Results of a Randomised Phase II Study. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 531.
9. Sandler A.B., Sosinsky M.A., Israel V.P., et al. Phase II Trial of Irinotecan (CPT-11), Paclitaxel (P), and Carboplatin (C) in Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1323.
10. Satouchi M., Takada Y., Takeda K. et al. Randomized Phase II Study of Docetaxel (DOC) Plus Cisplatin (CDDP) Versus DOC Plus Irinotecan in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC); a West Japan Thoracic Oncology Group (WJTOG) Study. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1312.
11. Garin A., Moiseyenko V.M., Roszak A. et al. Randomised Phase II Study of Irinotecan or Irinotecan in Combination with Cisplatinum or Cisplatinum in First Line in Patients with Metastactic Squamous Cell Carcinoma of the Cervix. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 826.
12. Michael M., Brittain M., Nagai J. et al. A Phase II Stusy of Activated Charcoal to Prevent Irinotecan (CPT-!!) Induced Diarrhea. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1615.
