12-15 мая 2001 года, Сан-Франциско, США
Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Ранний рак яичников.
Примерно у 20 % больных рак яичников диагностируется в ранних стадиях (I и IIa стадии по FIGO). До сих пор нет единого мнения на тактику лечения подобных больных. Немногочисленные исследования, посвященные лечению ранних стадий рака яичника, сталкиваются с проблемой медленного набора достаточного количество больных для получения достоверной разницы между различными лечебными подходами, необходимостью длительного наблюдения вследствие малого число больных с прогрессированием заболевания, проблемой неадекватного стадирования при постановке диагноза раннего рака яичников и отсутствия контрольной группы (группы, не получавшей какого-либо лечения после выполнения хирургического этапа).
Анализ хирургического лечения примерно 1200 больных ранним раком яичников показал, что степень дифференцировки опухоли является наиболее важным прогностическим фактором, предсказывающим прогрессирование заболевания [1]. Не менее важным прогностическим фактором является полнота выполнения всех необходимых диагностических мероприятий для установления истинной ранней стадии заболевания. Под этим подразумевается выполнение многочисленных биопсий диафрагмы, брюшины таза, брыжейки тонкой и толстой кишки, малого сальника и лимфоузлов таза и забрюшинного пространства. Так, при биопсии забрюшинного пространства у больных с предполагаемой I стадией рака яичника метастазы в забрюшинне лимфоузлы обнаружены у 15% пациенток [2].
Считается, что больные c Ia,b стадиями рака и высоко дифференцированной опухолью яичника относятся к группе низкого риска прогрессирования заболевания (5-летняя выживаемость выше 90%), в то время как больные с Ic-IIa стадиями, низкой степенью дифференцировкой опухоли относятся к группе высокого риска с частотой рецидивов 30% и более. Поэтому оправданны попытки проведения адъювантной терапии в группе высокого риска с целью снижения частоты рецидивов. Вместе с тем, проведенные ранее исследования не дали основания утверждать, что проведение адъювантной терапии улучшает результаты лечения больных с высоким риском.
В связи с этим EORTC и MRC объединили свои усилия для включения в исследование 923 больных ранним раком яичников с высоким риском прогрессирования, которым после выполнения оперативного вмешательства в объеме экстирпации матки с придатками и резекции большого сальника проводили наблюдение или назначали адъювантную системную химиотерапию (4 курса комбинации цисплатин-циклофосфамид или 6 курсов карбоплатина) [3]. При среднем сроке наблюдения 5,5 лет в группе адъювантной терапии отмечено увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на 11% (с 65% до 76%, р.=0.001) и общей выживаемости на 7% (с 75% до 82%, р.=0.01). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о пользе проведения адъювантной терапии у больных с высоким риском, тем более, что выигрыш отмечен у всех больных, получавших терапию независимо от возраста, стадии, гистологии или степени дифференцировки.
В группе наблюдения, основным прогностическим фактором являлась полнота интраоперационной диагностики. Больные с недостаточно выполненным стадированием живут достоверно хуже, чем больные с полным объемом стадирования. В этом исследовании только у 34% больных были выполнены все необходимые биопсии, в то время как у 66 % больных отсутствовала биопсия забрюшинных и тазовых лимфоузлов. В группе адъювантной терапии полнота стадирования не имела прогностического значения. Можно предположить, что химиотерапия была способна улучшить прогноз больных с неполным стадированием.
Авторы подчеркивают, что данное исследование, как и многие другие, еще раз свидетельствуют о необходимости проведения полного интраоперационного обследования больных с ранним раком яичников. Группе высокого риска показано проведения адъювантной терапии. Это является обязательным для больных с неполным стадированием.
Авторы другого исследования проследили судьбу больных I стадией рака яичников с рецидивом заболевания после хирургического лечения только [4]. Рецидив заболевания отмечен у 61 больной из 194 с I стадией. Средний интервал от момента постановки диагноза до момента прогрессирования составил 17 месяцев. Химиотерапию комбинациями с включением производных платины получили 56 больных с частотой объективного эффекта 47%. 3 и 5-летняя выживаемость составила 53 и 46%. Полученные результаты свидетельствуют, что прогноз больных I стадией c прогрессированием после хирургического лечения только аналогичен прогнозу больных III стадией рака яичников. Принимая во внимание, что проведение адъювантной терапии достоверно снижает число рецидивов у больных ранними стадиями рака яичников, данное исследование еще раз свидетельствует о важности проведения системной химиотерапии после оперативного лечения.
Распространенный рак яичников.
В середине 90 годов комбинации с включение паклитаксела и производных платины стали стандартными при проведении химиотерапии первой линии больных раком яичников [5-7]. Это позволило увеличить среднюю продолжительность жизни больных III-IV стадиями с 18-24 месяцев до 28-36 месяцев. Вместе с тем, даже получая лечение новыми комбинациями, большинство больных распространенным раком яичников погибает от прогрессирования заболевания. Кроме того, паклитаксел в сочетании с производными платины обладает серьезной токсичностью, в первую очередь, неврологической. Все это делает актуальным поиск более эффективным и менее токсичных режимов для проведения первой линии химиотерапии.
Доцетаксел, другой представитель таксанов, обладает меньшей нейротоксичностью и ранее продемонстрировал эффективность при лечении больных раком яичников как отдельно, так и в комбинации с прозводными платины. Поэтому выглядит логичным сравнение комбинации CT (карбоплатин AUC x 5, паклитаксел 175 мг/м2 3 часа) и СD (карбоплатин AUCx5, доцетаксел 75 мг/м2) у больных Ic-IV стадиями рака яичников [8]. В исследование было включено 1077 больных, которые получали 6 курсов химиотерапии каждые 3 недели.
Две сравниваемые комбинации продемонстрировали различный спектр токсичности. Комбинация СТ достоверно чаще обуславливала развитие периферической нейропатии, частота которой составила 77% ( в группе доцетаксела-55%). В то же время комбинация CD была более миелосупрессивной, частота нейтропении 3-4 степени составила 94% (в группе паклитаксела - 82%). Частота фебрильной нейтропении, потребовавшей госпитализации, составила 10% и 2 % соответственно.
Оба режима продемонстрировали одинаковую эффективность, частота объективных эффектов составила 62% и 65% в группе CT и CD соответственно. При среднем сроке наблюдения 8 месяцев кривые времени до прогрессирования и общей выживаемости не имеют достоверных отличий. Полученные данные позволили авторам сделать вывод, что комбинация карбоплатина и доцетаксела является еще одним эффективным режимом для проведения первой линии химиотерапии больных раком яичников.
Другой попыткой улучшения результатов первой линии химиотерапии является добавление третьего компонента к комбинации паклитаксела и производных платины. Перспективным кандидатом для включения третьим компонентом выглядит доксорубицин. Ранее было показано, что добавление доксорубицина к комбинации цисплатин и циклофосфан увеличивает 5-летнюю выживаемость больных распространенным раком яичников с 10% до 15% [9]. Кооперированная группа немецких гинекологов-онкологов провела рандомизированное исследование, в котором у 1280 больных раком яичников IIb-IV стадиями сравнили эффективность и токсичность комбинации PC (карбоплатин AUC x 5 и паклитаксел 175 мг/м2 3 часа) и PAC (карбоплатин и паклитаксел как ранее и эпидоксорубицин 60 мг/м2) [10]. Проводили 6 курсов терапии с интервалом 3 недели. 87% больных, получавших комбинации РС или РАС, смогли получить запланированные 6 курсов лечения. При назначении трех-компонентной комбинации чаще отмечали нейтропению 3-4 степени (74% и 54%), частота других токсических проявлений была одинаковой . Не отмечено проявлений кардиотоксичности, в группе, получавшей антрациклины. Частота объективного эффекта составила 72% и была одинаковой независимо от режима химиотерапии. Время до прогрессирования, также было одинаковым для обеих групп и составило 17,5 месяцев. Данное исследование показало, что добавление антрациклинов не повышает терапевтическую эффективность комбинации производных платины и таксанов, но приводит к усилению гематологической токсичности.
Одно из исследований вновь подчеркивает важность выполнения оптимальной циторедукции у больных распространенным раком яичников. Под оптимальной циторедукцией подразумевается удаление всех опухолевых узлов размером 2 см и более. Авторы проанализировали результаты лечения 6885 больных распространенным раком яичников, включенных в 53 различных исследования [11]. В группе больных, у которых оптимальная циторедукция была выполнена у 75% и более пациенток, средняя продолжительность жизни составила 37 месяцев. В группе больных, у которых оптимальная циторедукция была выполнена у 25% и менее пациенток, этот показатель составил 23 месяца. Таким образом, увеличение частоты выполнения оптимальной циторедукции на 10% приводит к увеличению средней продолжительности жизни на 6%. Не один другой изученный показатель (возраст, стадия, интенсивность введения цисплатина) не оказывали такого влияния на продолжительность жизни. Таким образом, даже проводя химиотерапию с включением производных платины, оптимально выполненная циторедуктивная операция является важнейшим фактором, определяющим прогноз больной.
В ведущих клиниках мира, специализирующихся на лечении рака яичников, удается выполнить циторедуктивную операцию в оптимальном объеме у 75% и более больных. Показано, что наименьшая частота оптимальной циторедукции наблюдается в гинекологических стационарах общего профиля. Поэтому жизненно важно, чтобы все больных с подозрением на рак яичников оперировались в специализированных стационарах у опытных онкологов-гинекологов.
Рак шейки матки.
Лечение этой локализации опухоли переживает существенные изменения. Ранее, при начальных стадиях заболевания использовали хирургический и лучевой метод лечения. Серия рандомизированных исследований, опубликованных в 1999-2000 годах, продемонстрировала преимущество одновременной химиолучевой терапии при лечении больных Ib-IVa стадиями рака шейки матки по сравнению с лучевой терапией только [12-16].
Серьезной проблемой остается лечения больных с рецидивом или метастазами после ранее проведенной лучевой терапии. До недавнего времени основным препаратом для проведения системной терапии в подобных случаях был цисплатин отдельно или в сочетании с 5-фторурацилом. Однако эффективность подобного лечения не превышала 30%, а большинство больных умирало в первые 6-8 месяцев от момента развития прогрессирования заболевания.
В этом году представлены результаты рандомизированного исследования, в котором 280 больных с рецидивом или метастазами рака шейки матки получали химиотерапию цисплатином 50 мг/м2 или цисплатином 50 мг/м2 в сочетании с паклитакселом 135 мг/м2 24 часа каждые 3 недели 6 курсов [17]. Комбинация цисплатина и паклитаксела продемонстрировала достоверно более высокую частоту объективного эффекта (26% и 19%) и увеличение времени до прогрессирования (4,8 и 2,8 месяца). Однако более высокая эффективность комбинации не сказалась существенных образом на увеличении общей продолжительности жизни, которая составила 9,7 и 8,8 месяца для комбинации и цисплатина соответственно. Авторы считают, что несмотря на отсутствие выигрыша в выживаемости, комбинация цисплатина и паклитаксела должна стать стандартным режимом лечения больных с рецидивами и метастазами рака шейки матки после ранее проведенной лучевой терапии.
Библиография.
1. Vergote I, Fyles A, Bertelsen K, et al. Analysis of prognostic factors in 1287 patients with FIGO stage I invasive ovarian carcinoma. Program and abstracts of the 34th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 16-19, 1998; Los Angeles, California. Abstract 1389.
2. Li AJ, et al. Program and abstracts of the 31st Annual Meeting of the Society of Gynecologic Oncologists; February 5-9, 2000; San Diego, California.
3. Vergote IB, Trimbos BJ, Guthrie D, et al. Results of a randomized trial in 923 patients with high-risk early ovarian cancer, comparing adjuvant chemotherapy with no further treatment following surgery. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 802
4. Kolomainen DF, A'Hern R, Gore M. Can patients with relapsed previously untreated stage I epithelial ovarian cancer (EOC) be salvaged? Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 803.
5. McGuire P, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin versus paclitaxel and cisplatin: a phase III randomized trial in patients with suboptimal stage III/IV ovarian cancer (from the Gynecologic Oncology Group). Semin Oncol. 1996;23:40-47.
6. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Randomized Intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst. 2000;92:699-708.
7. Berek JS, Betelsen K, du Bois A, et al. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements. Ann Oncol. 1999;10:S87-S92.
8. Vasey P, on behalf of the Scottish Gynaecologic Cancer Trials Group. Preliminary results of the SCOTROC Trial: a phase III comparison of paclitaxel-carboplatin (PC) and docetaxel-carboplatin (DC) as first-line chemotherapy for stage Ic-IV epithelial ovarian cancer (EOC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 804.
9. A'hern RP, Gore ME. Impact of doxorubicin on survival in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol. 1995;13:726-732.
10. du Bois A, Wber B, Pfisterer J, et al. Epirubicin/paclitaxel/carboplatin (TEC) vs. paclitaxel/carboplatin (TC) in first-line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIb - IV. Interim results of an AGO-GINECO Intergroup phase III trial. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 805.
11. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Survival impact of maximum cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum-era: a meta-analysis of 6,848 patients. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 807.
12. Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al. A randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stages IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes. A Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol. 1999;17:1339-1348.
13. Keys H, Bundy B, Stehman F, et al. A comparison of weekly cisplatin during radiation therapy versus irradiation alone each followed by adjuvant hysterectomy in bulky stage IB cervical cancer: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. N Engl J Med. 1999;340:1154-1161.
14. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol. 2000;18:1606-1613.
15. Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer: a randomized Radiation Therapy Oncology Group Clinical Trial. N Engl J Med. 1999;340:1137-1143.
16. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Concurrent cisplatin-based chemoradiation improves progression free and overall survival in advanced cervical cancer: results of a randomized Gynecologic Oncology Group study. N Engl J Med. 1999;340:1144-1153.
17. Moore DH, McQuellon RP, Blessing JA, et al. A randomized phase III study of cisplatin versus cisplatin plus paclitaxel in stage IVB, recurrent or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 801.
