Материалы конгрессов и конференций

36 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

20-23 мая 2000 года, Новый Орлеан, США

ASCO2000: рак молочной железы

М.Б.Стенина, 2000 год

Новое в диагностике и лечении рака молочной железы.

Маммография и осмотр по-прежнему остаются стандартными при скрининге и обследовании пациенток, страдающих раком молочной железы. Наряду с этим велик интерес к современным методикам, позволяющим более точно оценить первичную опухоль и результаты лечения.

Может ли МРТ изменить тактику оперативного лечения?

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является высоко чувствительным методом обследования при опухолях молочной железы. В ретроспективном исследовании уже была оценена роль предоперационной МРТ в хирургическом лечении [1]. В 1992-98 гг. предоперационная МРТ была проведена у 431 больной раком молочной железы, 320 из которых были обследованы полностью, что позволило включить их в исследование. МРТ была информативна при выявлении первичной опухоли в 94% случаев. Наряду с этим, МРТ была менее чувствительна при выявлении остаточных опухолей после оперативного вмешательства: только в 56% случаев МРТ позволила диагностировать резидуальную болезнь вблизи операционного поля.

У 24% больных результаты предоперационной МРТ внесли коррективы в хирургическую тактику в сторону расширения объема оперативного вмешательства (табл. 1).

Таблица 1.
Изменения хирургической тактики в зависимости от результатов предоперационной МРТ.

Это исследование подтверждает высокую чувствительность МРТ у больных раком молочной железы, в частности при мультицентрическом росте опухоли. Наряду с этим, пока не получено данных об улучшении отдаленных результатов лечения при коррекции объема оперативного вмешательства на основании результатов МРТ. Для многих пациенток с микроскопическими опухолями экономные операции в сочетании с лучевой терапией способны обеспечить длительный местный контроль за болезнью. Таким образом, не исключено, что результаты МРТ могут стать причиной хирургического "перелечивания" первичной опухоли. Для решения этого вопроса необходимы соответствующие проспективные исследования.

Оценка эффекта неоадъювантной химиотерапии.

Неоадъювантная химио- и/или гормонотерапия играет все большую роль в первичном лечении рака молочной железы. В ряде исследований было показано, что клинический эффект, в частности, полный морфологический ответ на лечение является одним из наиболее значимых факторов выживаемости. Оценка клинического эффекта неоадъювантной химиотерапии приобретает важное значение еще и потому, что многие исследователи используют эту информацию при изучении новых лекарственных режимов. На ASCO были представлены результаты двух исследований, в которых эффект неоадъювантной химиотерапии оценивался с помощью радиологических методов.

Сравнение точности осмотра, маммографии и ультразвукового исследования было проведено в группе из 141 больной, получавшей неоадъювантную химиотерапию CMF или эпирубицином и тамоксифен [2]. Перед началом лечения результаты пальпации лучше коррелировали с данными ультразвукового определения размеров опухоли по сравнению с маммографическими.

После лечения результаты оценки резидуальной опухоли в сопоставлении с данными морфологического исследовании в большей степени коррелировали с данными пальпации, чем с результатами маммографии и ультразвукового исследования. Данные физикального обследования оказались также информативными в плане прогнозирования отдаленных результатов лечения (р=0,04) в отличие от данных маммографии и ультразвукового исследования, которые не являлись предсказывающими факторами. Результаты этого исследования, проведенного в одной клинике, демонстрируют несовершенство маммографии и ультразвуковой томографии как методов оценки лечебного эффекта неоадъювантной терапии и подчеркивают необходимость разработки лучших диагностических методик.

Возможно спиральная компьютерная томография (КТ) является одной из таких методик. Она обладает целым рядом достоинств по сравнению с МРТ: спиральная КТ быстрее, дешевле и доступнее. Исследователи из Страсбурга сообщили об использовании спиральной КТ для оценки эффекта неоадъювантной химиотерапии [3]. Чувствительность этого метода была изучена у 50 больных II-III стадиями рака молочной железы. При оценке резидуальной опухоли спиральная КТ оказалась более информативной, чем пальпация и маммография.

Опыт хирурга и лечебного учреждения влияют на исход заболевания: переход количества в качество.

В литературе имеется много сообщений о том, что опыт лечебного учреждения вообще и лечащего врача в частности оказывают большое влияние на результаты лечения. Dr. Monica Morrow проанализировала отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы в зависимости от годового числа больных в данной клинике [4]. Результаты анализа представлены в табл.3.

Таблица 3.
Взаимосвязь отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы и опыта лечебного учреждения.

Результаты исследования показывают, что наилучшие отдаленные результаты были получены в группах пациенток, получавших лечение в клиниках с большим опытом работы в данной области онкологии. Причины полученных различий не вполне ясны, однако, стратификация по таким факторам как органосохраняющие операции или мастэктомия или сочетание с химиотерапией не повлияли на результаты.

Так или иначе полученные данные свидетельствуют о важности клинического опыта при лечении рака молочной железы. Больным, которые хотят получить оптимальное лечение и хорошие отдаленные результаты следует посоветовать найти клинику с большим опытом лечения данной нозологической формы.

Безопасные режимы использования Капецитабина.

Капецитабин является пероральным предшественником 5-фторурацила. Препарат всасывается в кишечнике и метаболизируется в печени до 5-фторурацила. С клинических позиций прием капецитабина внутрь создает такую концентрацию препарата в сыворотке крови, которая имитирует длительные внутривенные инфузии 5-фторурацила. Капецитабин является эффективным препаратом при раке молочной железы. Частота объективных эффектов у больных, получивших ранее 2-3 линии химиотерапии, в том числе с включением паклитаксела, достигает 20% [5]. Рекомендуемая FDA доза капецитабина составляет 2510 мг/м2 в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Препарат обычно назначается в два приема: половина дозы - утром, вторая половина - вечером. На этом дозовом уровне наиболее частым видом токсичности являются hand-foot синдром и диарея, которые встречаются примерно у 10% больных. Нейтропения встречается лишь у интенсивно леченных ранее пациентов. На практике капецитабин назначается чаще в редуцированных дозах, однако, эффективность низких доз препарата неизвестна.

Изучению эффективности редуцированных доз капецитабина посвящены два сообщения. В одном из них обобщены результаты четырех исследований II фазы, оценивших капецитабин в стандартной, одобренной FDA дозе [6]. В исследовании приняла участие 321 женщина, частота эффектов составила 20%. Эффективность лечения у 131 больной, получавшей препарат в редуцированной дозе, была сравнима с таковой у 190 пациенток, которые получали лечение в стандартной дозе. Доза капецитабина уменьшалась как правило на 25%, однако, в случае продолжающейся несмотря на редукцию дозы токсичности доза снижалась на 50% от исходной. Как правило первая редукция дозы требовалась спустя 50 от начала приема препарата, вторая - немногим более 100 дней. Результаты лечения при использовании стандартной и редуцированной доз капецитабина представлены в табл. 4.

Таблица 4.
Результаты лечения капецитабином в редуцированных дозах.

Полученные данные свидетельствуют о том, что снижение дозы капецитабина на 25% не отражается на результатах лечения.

В другом исследовании приняла участие 141 пациентка, страдавшая метастатическим раком молочной железы. Были использованы три дозовых режима приема капецитабина. Полученные данные приведены в табл. 5 [7].

Таблица 5.
Результаты лечения при использовании различных доз капецитабина.

Проведенные исследования, не будучи рандомизированными, показали, что редукция дозы капецитабина до 2000 мг/м2 приводит лишь к незначительному проигрышу в эффективности, обеспечивая при этом приемлемую токсичность лечения. Несмотря на снижение дозы, у части пациентов все же развиваются побочные реакции, что требует индивидуального подхода и тщательного наблюдения.

Безопасные пути применения доксорубицина при метастатическом раке молочной железы.

Антрациклиновый цитостатик доксорубицин остается одним из основных препаратов при лечении диссеминированного рака молочной железы. Сегодня многие пациентки получают доксорубицин с адъювантной целью, и назначение этого препарата повторно при диссеминации болезни сопряжено с высоким риском развития симптомов кардиотоксичности. Различные методы введения доксорубицина могут изменить профиль токсичности и укрепить таким образом позиции препарата в лечении диссеминированного рака молочной железы.

Исследователи из M.D. Anderson использовали длительные инфузии доксорубицина в течение года. В целом такое лечение переносилось лучше, чем струйное введение, однако прямого сравнения эффективности не проводилось. Приводим результаты ретроспективного анализа результатов лечения и токсичности при введении доксорубицина струйно и с помощью длительных инфузий (табл.6) [8].

Таблица 6.
Эффективность и токсичность при введении доксорубицина струйно и с помощью длительных инфузий.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что длительные инфузии доксорубицина по крайней мере не уступают по эффективности струйному введению и снижают частоту возникновения симптомов сердечной недостаточности более чем вдвое.

Другой способ уменьшения токсичности доксорубицина - создание липосомальной лекарственной формы. Новая структурная модификация влияет на распределение препарата в тканях, что возможно уменьшит риск развития кардиотоксичности. Сравнительному изучению двух лекарственных форм доксорубицина - свободной и липосомальной - были посвящены два рандомизированных исследования. В одном из них доксорубицин использовался в виде монотерапии, в другом - в сочетании с циклофосфамидом. Часть пациенток, принимавших участие в исследованиях, получали ранее доксорубицин с адъювантной целью. Полученные результаты представлены в табл.7 [9].

Таблица 7.
Сравнение двух лекарственных форм доксорубицина.

Таким образом, безопасность применения доксорубицина может быть повышена путем пролонгированных инфузий препарата или с помощью липосомальной лекарственной формы.

Последние данные об ингибиторах ароматазы.

Растет число исследований, оценивающих эффективность ингибиторов ароматазы в качестве первой линии гормонотерапии. На ASCO сообщены результаты некоторых из них, в которых эффективность ингибиторов ароматазы сравнивалась с тамоксифеном. В одном сообщении проведено сравнение эффективности и токсичности анастрозола (Аримидекс) и тамоксифена по результатам двух рандомизированных исследований, проведенных в Северной Америке и Европе [10]. Всего в этих исследованиях приняла участие 1021 больная диссеминированным раком молочной железы постменопаузального возраста с положительными рецепторами эстрогенов и/или прогестерона. В качестве гормонотерапии первой линии пациентки получали либо тамоксифен в дозе 20 мг/сут. либо анастрозол 1 мг/сут. (оба исследования были двойными слепыми). Полученные результаты представлены в табл.8.

Таблица 8.
Анастрозол в сравнении с тамоксифеном при метастатическом раке молочной железы.

В другом рандомизированном исследовании II фазы с тамоксифеном сравнивался другой ингибитор ароматазы - экземестан [11]. Участницами исследования также были пациентки постменопаузального возраста (97 человек), страдавшие диссеминированным раком молочной железы, которые в качестве гормонотерапии первой линии получали либо тамоксифен 20 мг/сут. либо экземестан 25 мг/сут. Предварительные результаты приведены в табл.9.

Таблица 9.
Экземестан в сравнении с тамоксифеном при метастатическом раке молочной железы.

Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы ароматазы обладают равной с тамоксифеном активностью при проведении гормонотерапии первой линии у больных с гормонозависимыми опухолями. Многие пациентки в этих исследованиях ранее получали тамоксифен с адъювантной целью. Для ранее не леченных больных остается неясным, превосходят ли по эффективности ингибиторы ароматазы тамоксифен. Как бы то ни было, превосходство в спектре токсичности и очевидная активность этой группы препаратов при лечении диссеминированного рака молочной железы открывают перспективы использования их при лечении раннего рака молочной железы.

Новые препараты в лечении диссеминированного рака молочной железы.

Представлены результаты II фазы рандомизированных исследований по изучению эффективности и токсичности экземестана (25 мг/сут.), необратимого стероидного ингибитора ароматазы, в сравнении с тамоксифеном (20 мг/сут.) при проведении первой линии гормонотерапии при диссеминированном раке молочной железы [12]. Полученные результаты представлены в табл. 10.

Таблица 10.
Эффективность экземестана в сравнении с тамоксифеном у больных диссеминированным раком молочной железы.

Спектр токсичности был одинаков в обеих группах. Несмотря на небольшое количество больных в этом исследовании, полученные данные демонстрируют высокую эффективность нового ингибитора ароматазы в сравнении с "золотым стандартом" гормонотерапии тамоксифеном, что дает основания для проведения широкомасштабных исследований.

Dr. Johnston с соавт. сообщили предварительные результаты II фазы изучения ингибитора фарнезилтрансферазы R115777 у 59 больных диссеминированным раком молочной железы [13]. Фермент фарнезилтрансфераза катализирует первую ступень посттрансляционных изменений гена ras и большое количество других полипептидов, участвующих в передаче межклеточных сигналов. Хотя мутации белка ras при раке молочной встречаются редко, на доклиническом этапе была показана активность этого препарата в отношении клеточной линии рака молочной железы MCF.

Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 59 лет; все пациентки получали ранее 1 или более режимов лечения по поводу диссеминированной болезни. Первоначальная доза 400 мг дважды в день была далее редуцирована до 300 мг дважды в день в связи с нейтропенией 3-4 ст. Развитие тромбоцитопении 3 ст. наблюдалось у 11% больных. Негематологическая токсичность включала парестезии 2-3 ст., диарею, кожную сыпь и общую слабость. У 4 (10%) больных достигнута частичная регрессия, у 10 (26%) - стабилизация сроком 3 мес., у 22 (65%) зафиксировано прогрессирование болезни. Полученные результаты представляются перспективными с точки зрения дальнейшего изучения нового препарата.

Ингибиторы ароматазы в неоадъювантной терапии.

Эффективность и хорошая переносимость ингибиторов ароматазы у больных диссеминированным раком молочной железы позволили перейти к использованию этой группы препаратов с неоадъювантной целью.

Одним из преимуществ неоадъювантной гормонотерапии является возможность изучить некоторые биологические и морфологические особенности опухоли и оценить корреляцию между ними и клиническим эффектом проводимой терапии.

Группа исследователей из Лондона сообщили о своем опыте изучения биологических предсказывающих факторов в рамках двух исследований, в которых проводилось сравнение неоадъювантной гормонотерапии с использованием тамоксифена и ингибиторов ароматазы.

В первом исследовании тамоксифен сравнивался с ворозолом [14]. Пациентки с положительными рецепторами эстрогенов и размером опухолевого узла более 2 см получали гормонотерапию в течение 12 недель перед хирургическим вмешательством. Биопсия опухоли выполнялась до начала гормонотерапии, на 2-ой и 12-ой неделях. Наряду с характеристиками опухолевой ткани анализировалось также состояние костной системы.

Оценка пролиферативного потенциала с помощью Ki76 показала снижение его уровня в обеих группах, однако при приеме ворозола эти изменения фиксировались раньше, чем при приеме тамоксифена. Этот факт интересен с позиции оптимальной последовательности назначения ингибиторов ароматазы и тамоксифена и должен быть тщательно изучен в соответствующих клинических исследованиях. Что касается состояния костной ткани, то ни в одной из двух групп не было отмечено каких-либо изменений костной резорбции.

Второе исследование, более объемное, включающее 300 пациенток, посвящено сравнению неоадъювантной гормонотерапии тамоксифеном (20 мг/сут.), анастрозолом (1 мг/сут.) или их комбинацией [15]. Исследование еще не завершено, но предварительные данные также свидетельствуют о снижении маркера пролиферации Ki67 как при наличии в опухоли рецепторов эстрогенов, так и рецепторов прогестерона.

Значение опухолевых маркеров все еще изучается.

При раке яичников и предстательной железы сывороточные опухолевые маркеры играют важную роль в оценке эффективности лечения. При раке молочной железы пока не существует маркеров, обладающих такой же высокой чувствительностью и специфичностью. Однако острая необходимость ранней диагностики и простота определения поддерживают интерес к этой проблеме. Два сообщения итальянских исследователей посвящены опухолевым маркерам при раке молочной железы.

Значение СА 15-3, сывороточного гликопротеина, называемого также MUC-1 или СА27.29, оценено у 526 женщин с впервые установленным диагнозом рака молочной железы, которые получали химиотерапию на основе антрациклинов [16]. На момент установления диагноза СА 15-3 был повышен у 65% пациенток. Изменение маркера на фоне химиотерапии было сопоставлено с выживаемостью (табл.11).

Таблица 11.
СА 15-3 и выживаемость больных раком молочной железы.

Оказалось, что СА 15-3 может служить дополнительным прогностическим фактором: продолжительность жизни пациенток с отрицательным СА 15-3 была более чем на год больше, чем при повышенном СА 15-3; повышение маркера на фоне химиотерапии ассоциировалось с худшим прогнозом.

В противоположность этому, СЕА оказался при раке молочной железы менее информативным [17]. В проспективном исследовании уровни СЕА и СА 15-3 определялись у больных раком молочной железы с целью раннего выявления рецидива. Повышение СЕА и СА 15-3 при диссеминации было зафиксировано соответственно в 41% и 81%. Таким образом параллельное с СА 15-3 определение СЕА при раке молочной железы не может существенно повысить чувствительность маркерной диагностики и не оправдано с экономических позиций.

Профилактика рака молочной железы: результаты MORE исследования.

Как было показано ранее, антиэстрогены, например тамоксифен или ралоксифен, могут препятствовать развитию рака молочной железы. В исследовании MORE способность ралоксифена снижать заболеваемость раком молочной железы оценивалась в сравнении с плацебо. На сегодняшний день среднее время наблюдения за участницами исследования составляет 4 года [18]. Полученные данные представлены в табл. 12.

Таблица 12.
Результаты исследования MORE по профилактике развития рака молочной железы.

Количество случаев рака молочной железы (в т.ч. и инвазивного) в группе ралоксифена было меньше, чем в группе плацебо. Как и ожидалось, снижение риска развития рака молочной железы было отмечено при РЭ положительных опухолях и не отмечено для РЭ отрицательных. Исследователи планируют продолжить наблюдение за больными.

Некоторые проблемы раннего рака молочной железы.

Местные рецидивы при раке молочной железы: значение первичного лечения.

Проанализировано значение сроков проведения лучевой терапии с точки зрения риска возникновения местных рецидивов (ретроспективная оценка результатов лечения 3843 больных с I-II стадиями, получавших лечение в 1991-1995 гг.; средний срок наблюдения 4,1 год; средний интервал между лампэктомией и лучевой терапией - 12,9 нед. (2,6-52,3 нед.) [19]. Частота местных рецидивов составила 8,2% (315 больных). Многофакторный анализ показал, что наиболее важными предсказывающими факторами являются размер первичной опухоли, количество вовлеченных лимфоузлов, терапия тамоксифеном и возраст. Интервал между хирургическим лечением и началом лучевой терапии не влиял на частоту возникновения местных рецидивов.

Эти результаты, хотя и являются ретроспективными, весьма значимы в клинической практике. Подобные исследования послужили основанием рекомендовать проведение лучевой терапии только после завершения адъювантной системной химиотерапии.

Выводы для клинической практики:

1. Проведение лучевой терапии после лампэктомии у больных I-II ст. рака молочной железы может быть отложено до завершения адъювантной системной химиотерапии без ущерба для отдаленных результатов лечения.

2. Риск возникновения ипсилатеральных рецидивов после лампэктомии, лучевой терапии и химиотерапии невысок, но ассоциируется с высоким уровнем смертности, что требует оптимизации лечения этой категории больных.

3. Нет оснований полагать, что больным, принимающим тамоксифен с адъювантной целью, показано скрининговое выполнение трансвагинального ультразвукового исследования.

4. Профилактическая мастэктомия способны уменьшить риск развития контралатерального рака у женщин с отягощенной наследственностью, относящихся к группе повышенного риска.

Нужно ли следить за состоянием эндометрия у больных, получающих тамоксифен?

Состояние эндометрия было оценено у 247 женщин в постменопаузе, получающих тамоксифен 20-30 мг/сут. в течение 2 лет и более, и у 98 женщин контрольной группы [20]. Исследование проводилось с помощью трансвагинального датчика каждые 6 мес. на протяжении 5 лет. В дальнейшем исследование повторялось с большей частотой, а при увеличении толщины эндометрия более 10 мм производилась гистероскопия. Значительное увеличение толщины эндометрия отмечалось у женщин, получавших тамоксифен более 3 лет (с 3,5+1,1 мм до 9,2+5,1 мм). 25 пациенток при отсутствии каких-либо симптомов были подвергнуты гистероскопии, у 4 из них произошла перфорация матки, и лишь у 1 был выявлен рак эндометрия. Авторы делают вывод о том, что трансвагинальное ультразвуковое исследование часто дает ложно-положительные результаты, и не считают эту процедуру оправданной у пациенток, получающих тамоксифен, при отсутствии клинических симптомов. Это мнение согласуется с рекомендациями ASCO.

Значение контралатеральной мастэктомии при отягощенной наследственности и генетических поломках.

Ретроспективный анализ результатов профилактической контралатеральной мастэктомии у больных, страдающих раком одной молочной железы и имеющих отягощенную наследственность, показал возможность значительного снижения риска развития рака второй молочной железы [21]. Проанализирована судьба 815 женщин из этой популяции, которые были подвергнуты профилактической мастэктомии в 1960-1993 гг. На математической модели показано, что профилактическая операция снижает риск развития второго рака на 91,8% у женщин в пременопаузе и на 90,2% у женщин в постменопаузе. По мнению авторов, при решении вопроса о выполнении контралатеральной мастэктомии обязательно должна учитываться возможность возникновения отдаленных метастазов рака первой молочной железы, а также тот факт, что профилактическая химиотерапия и гормонотерапия тамоксифеном также способны уменьшить риск возникновения контралатерального рака молочной железы.

Некоторые вопросы адъювантной терапиирака молочной железы.

Тамоксифен не является "заменителем" лучевой терапии.

Известно, что лучевая терапия снижает риск ипсилатеральных рецидивов после органосохраняющих операций. Многие исследователи задаются вопросом, можно ли больных с низким риском развития местных рецидивов избавить от лучевой терапии? Одно из исследования NSABP В-21 посвящено решению этого вопроса [22]. 1009 больных с размерами опухолевого узла 1 см и менее и отрицательными лимфоузлами были рандомизированы на 3 группы: 1) лучевая терапия, 2) тамоксифен, 3) лучевая терапия + тамоксифен. Среднее время наблюдения составило 73 мес. Полученные результаты представлены в табл. 13.

Таблица 13.
Частота развития рецидивов при различных вариантах адъювантной терапии.

* - рассчитано по отношению к сочетанию "лучевая терапия+тамоксифен"

Частота возникновения ипсилатеральных рецидивов была достоверно выше в группе больных, получавших только тамоксифен по сравнению с двумя другими группами. Наряду с этим, частота возникновения контралатерального рака была значительно выше в группе больных, получавших только лучевую терапию по сравнению с теми, кто получал тамоксифен. Не было выявлено значимых различий в смертности от рака молочной железы в сравниваемых группах. Тем не менее, признано, что комбинация тамоксифена и лучевой терапии значительно эффективнее препятствовала возникновению рецидивов по сравнению с лучевой терапией или тамоксифеном только.

Выводы для клинической практики:

1. Лучевая терапия уменьшает риск развития ипсилатеральных рецидивов после органосохраняющих операций.

2. Тамоксифен в этих ситуациях не заменяет лучевую терапию.

3. Тамоксифен снижает риск развития ипсилатеральных рецидивов после органосохраняющих операций и лучевой терапии.

Значение ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии у больных постменопаузального возраста.

Имеющиеся сегодня данные убедительно свидетельствуют о том, что второе поколение нестероидных (анастрозол, летрозол) и стероидных (экземестан) ингибиторов ароматазы обладают меньшей токсичностью и большей эффективностью по сравнению с мегестролом ацетатом при использовании в качестве гормонотерапии второй линии (после прогрессирования на тамоксифене) у больных в менопаузе с гормонозависимыми опухолями. Уже получены доказательства того что, новое поколение ингибиторов ароматазы не уступает, а по некоторым данным даже превосходит по эффективности тамоксифен при проведении гормонотерапии первой линии.

Значение ингибиторов ароматазы в адъювантной гормонотерапии изучалось в исследовании Baccardo с соавт [23], в котором приняла участие 381 пациентка постменопаузального возраста, страдавшая ранним раком молочной железы. Больные были рандомизированы на 2 группы: в первой группе после 3 лет адъювантного приема тамоксифена больным назначался аминоглютетимид (по 500 мг/сут.) на 2 года, во второй группе больные продолжали прем тамоксифена в общей сложности до 5 лет. При среднем сроке наблюдения 45 мес. различий в безрецидивной выживаемости выявлено не было, однако, общая выживаемость была выше в группе аминоглютетимида. Это различие было обусловлено большей частотой смертей неонкологической природы в группе тамоксифена и лучшей выживаемостью больных с прогрессированием, получавших ранее аминоглютетимид. Наряду с этим, прием аминоглютетимида сопровождался более выраженными побочными эффектами, что чаще требовало отмены лечения.

Проводящиеся в настоящее время исследования имеют целью:

• оценить значение ингибиторов ароматазы после 5-летнего приема тамоксифена с адъювантной целью;
• сравнить эффективность тамоксифена и ингибиторов ароматазы, применяемых с адъювантной целью;
• изучить значение чередования препаратов, например, ингибиторы ароматазы в течение 2-3 лет, далее - тамоксифен и наоборот.

Какова оптимальная продолжительность адъювантной терапии тамоксифеном: 2 или 5 года?

Шведская онкологическая группа представила результаты исследования, сравнившего 2-х и 5-летний срок приема тамоксифена с адъювантной целью у больных ранним раком молочной железы [24]. При отсутствии признаков прогрессирования по прошествии 2 лет приема тамоксифена пациентки (n=2133) были рандомизированы на две группы: в одной профилактическая гормонотерапия прекращалась, во второй продолжалась еще 3 года. 5-летний прием тамоксифена значительно улучшал безрецидивную и общую выживаемость у больных с гормонозависимыми опухолями и отрицательным c-erbB2 как при отрицательных, так и при положительных лимфоузлах, не влияя на отдаленные результаты при отрицательных рецепторах эстрогенов.

Одинакова ли эффективность кастрации в сочетании с тамоксифеном и химиотерапии у больных в пременопаузе с гормонозависимыми опухолями?

Roche с соавт. [25] сравнили эффективность полной гормональной блокады с антрациклин-содержащими режимами химиотерапии при проведении адъювантного лечения у больных с 1-3 положительными лимфоузлами. 333 больных были рандомизированы на следующие группы: 1) полная гормональная блокада (LHRH-аналоги + тамоксифен) в течение 3 лет и 2) 6 курсов химиотерапии CEF (циклофосфамид, епирубицин, 5-фторурацил). При среднем сроке наблюдения 54 мес. показано, что для этой категории пациенток полная гормональная блокада не уступает по эффективности химиотерапии. В группе полной гормональной блокады у всех пациенток была достигнута аменорея с восстановлением менструальной функции по окончании лечения у половины женщин, в то время как в группе химиотерапии развитие аменореи зафиксировано только у 50% пациенток. Отдаленные результаты лечения представлен в табл. 14.

Таблица 14.
Отдаленные результаты лечения.

Недостатком этого исследования является тот факт, что сегодня тамоксифен должен быть обязательным компонентов адъювантного лечения для пациенток с положительными рецепторами эстрогенов и/или прогестерона. Тем не менее полученные данные дают полезную информацию о пользе выключения функции яичников у молодых женщин с сохраняющейся на фоне химиотерапии менструальной функцией. Проблема несомненно требует дальнейшего изучения.

Значение CMF в дополнение к тамоксифену у больных с гормонозависимыми опухолями и низким риском рецидивирования.

Целесообразность добавления 3 курсов CMF к тамоксифену (20 мг/сут. в течение 5 лет) была оценена у 1673 больных постменопаузального возраста с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы; большинство пациенток (76%) имели гормонозависимые опухоли [26]. Средний срок наблюдения составил 5 лет. Полученные результаты представлены в табл. 15.

Таблица 15.
Результаты адъювантной гормонотерапии тамоксифеном в сочетании и без химиотерапии.

Полученные данные наглядно свидетельствуют о том, что CMF улучшал отдаленные результаты только у больных с рецептороотрицательными опухолями, у которых тамоксифен не эффективен (или слабо эффективен). Эти сведения противоречат данным исследования NSABP В-20, в котором было зафиксировано 25%-ное снижение частоты рецидивов у больных с положительными рецепторами эстрогенов и отрицательными лимфоузлами при добавлении к тамоксифену 6 курсов CMF. Тем не менее нельзя считать опровергнутым положение о том, что адъювантная химиотерапия должна проводиться в дополнение к тамоксифену у больных с гормонозависимыми опухолями и отрицательными лимфоузлами, но высоким (>10%) риском рецидивирования.

Сколько курсов CMF - 3 или 6?

На этот вопрос попытались ответить немецкие ученые, оценив результаты проведения 3 и 6 курсов CMF в рандомизированном исследовании с участием 789 больных с наличием метастазов (от 1 до 9) в подмышечные лимфоузлы [27]. В исследование включались пациентки постменопаузального возраста с отрицательными рецепторами эстрогенов и прогестерона, а также женщины с сохранной менструальной функцией независимо от уровня стероидных рецепторов. Не было выявлено существенных различий в безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от количества проведенных курсов (3 или 6), однако, имелась тенденции к увеличению риска рецидивирования в группе больных с повышенным риском (4-9 положительных лимфоузлов), которые получили 3 курса химиотерапии. Прежде чем рекомендовать сокращение продолжительности адъювантной химиотерапии, безусловно необходимо получить подтверждение других аналогичных исследований, однако уже сегодня необходимо с осторожностью принимать решение о сокращении длительности лечения у больных с повышенным риском рецидивирования.

Еще немного об адъювантном использовании паклитаксела.

Dr. Thomas с соавт. представили предварительные данные сравнительного исследования, в котором приняли участие 524 пациентки с I-III стадиями рака молочной железы [28]. Больные получали либо 8 курсов FAC, либо 4 курса паклитаксела (250 мг/м2 24-часовая инфузия каждые 3 недели) с последующими 4 курсами FAC. Выявлена тенденция к уменьшению частоты рецидивирования в группе паклитаксел/FAC (81% и 85% соответственно, р=0,2), снижение риска рецидивирования составило 24%. Эти данные согласуются с результатами других исследований, в которых сообщается о снижении риска рецидивирования на 20% при добавлении к 4 адъювантным курсам АС 4 курсов паклитаксела.

Коррекция приливов у женщин, получавших в прошлом лечение по поводу рака молочной железы.

Приливы являются одной из важных проблем у женщин, получавших в прошлом лечение по поводу рака молочной железы. Обычно, у здоровых женщин в постклимактерическом периоде для купирования приливов используется гормонозаместительная терапия. У больных раком молочной железы существует опасение, что проведение гормонозаместительной терапии может стимулировать рост опухоли. Таким образом, женщины этой группы как правило лишены возможности применять эстрогены, которые наиболее эффективны в борьбе с приливами, и чаще таким пациенткам назначается мегестрол ацетат, прогестин, также способный уменьшать ощущение приливов.

Следует иметь ввиду, что у больных раком молочной железы приливы могут развиваться и как следствие проводимой (или проведенной) терапии. Например, химиотерапия может индуцировать преждевременную менопаузу, сопровождающуюся ощущением приливов. Широко используемый антиэстроген тамоксифен также обладает способность увеличивать частоту приливов. Ощущение приливов существенно ухудшает качество жизни большинства пациенток, получавших в прошлом лечение по поводу рака молочной железы.

Ограниченные возможности использования стандартных методов коррекции этого явления заставили изучать неэстрогенные препараты, большинство из которых значительно менее активны и нередко обладают побочными реакциями.

Уже изучены различные природные агенты, такие как витамин Е и соя. Правда, во многих исследованиях уменьшение приливов, хотя и незначительное, зафиксировано у женщин, получавших плацебо. Кроме того, к счастью с течением времени ощущение приливов ослабевает без какого-либо медикаментозного воздействия.

В рамках небольших пилотных исследований были изучены новые препараты, относящиеся к ингибиторам серотонина и использовавшиеся раньше как антидепрессанты: венлафаксин (Эффексол) [29] и пароксетин (Паксил) [30]. Оба препарата хорошо переносились и снижали частоту вазомоторных реакций.

Памятуя о способности плацебо и времени нивелировать интенсивность приливов, выводы об эффективности тех или иных препаратов следует делать только на основании рандомизированных исследований. Предварительные результаты одного из таких исследований были доложены в 1999 г. в Сан-Антонио [31]. В рамках III фазы плацебо-контролируемого исследования была изучена эффективность флюоксетина (Прозак) в дозе 20 мг/сут. в течение 4 недель. В исследовании был предусмотрен cross-over, т.е. по прошествии 4 недель лечения препараты менялись. Участницы фиксировали частоту возникновения приливов и их интенсивность на фоне терапии. Полученные результаты показали способность флюоксетина снижать частоту и интенсивность приливов в сравнении с плацебо.

На пленарном заседании ASCO в 2000 г. Dr. Loprinzi представил результаты аналогичного исследования по изучению эффективности венлафаксина у женщин, получавших ранее лечение по поводу рака молочной железы [32]. В исследовании приняли участие женщины, испытывавшие в течение последнего месяца 14 и более эпизодов приливов в неделю, т.е. около 2 эпизодов в день. Допускалось наличие в анамнезе лечения по поводу рака молочной железы, в том числе продолжающаяся адъювантная терапия тамоксифеном. В исследование не включались больные, получающие химиотерапию или антидепрессанты. Участницы исследования были рандомизированы на 4 группы: плацебо и три группы, в которых назначалась одно из доз венлафаксина. Лечение проводилось в течение 4 недель. Частота и интенсивность приливов регистрировались до лечения в течение всего периода терапии. Полученные результаты представлены в табл. 16.

Таблица 16.
Результаты изучения эффективности венлафаксина.

В целом в группе плацебо приливы уменьшились на 27% (эти результаты совпадают с данными других плацебо-контролируемых исследований), в группах велафаксина - в общей сложности на 50%, что свидетельствует о наличии у препарата способности контролировать частоту и интенсивность приливов. Доза 75 мг признана оптимальной. Dr. Loprinzi представил аналогичные результаты и для флюоксетина. Препарат продемонстрировал сходную с велафаксином эффективность.

Оба препарата сравнительно хорошо переносились пациентками. Только в 7% случаев лечение было приостановлено в связи с побочными реакциями. Частота неврозов, потливости, повышения артериального давления и головокружений при применении венлафаксина не превышала таковую в группе плацебо. Наряду с этим, при приеме препарата отмечались побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая сухость во рту, снижение аппетита, незначительную тошноту и запоры, которые проходили с течением времени.

Аналогичное плацебо-контролируемое исследование было предпринято с целью изучения эффективности клонидина [33]. В исследовании приняли участие 194 женщины, страдающие приливами на фоне приема тамоксифена. Каждые 4 недели проводилась оценка качества жизни, а также фиксировалась частоты и интенсивность приливов. В целом на фоне прием клонидина отмечено уменьшение частоты возникновения приливов и улучшение качества жизни. Между тем, около половины пациенток (40%) жаловались на нарушение сна на фоне приема клонидина (р<0,002).

Таким образом, сегодня появляются новые препараты, способные уменьшить такое обременительное для женщин явления как приливы, однако, эффективность и безопасность новых лекарственных средств должны быть строго оценены в соответствующих рандомизированных исследованиях.

Литература.

1. Bedrosian I, Schlenker J, Mick R, et al. Change in surgical management of breast cancer patients based on preoperative breast MRI. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 341.

2. Fiorentino C, Bottini A, Berruti A, et al. Accuracy of mammography and echography versus clinical palpation in the assessment of response to primary chemotherapy in breast cancer patients with operable disease. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 351.

3. Moyses B, Lehmann S, Petit T, et al. Assessment by breast helical CT of response to neoadjuvant chemotherapy in large, inflammatory breast cancer. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 353.

4. Morrow M, Stewart A, Sylvester J, Bland K. Hospital volume predicts outcomes in breast cancer: a National Cancer Data Base (NCBD) study. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 309.

5. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999;17:485-493.

6. O'Shaughnessy J, Blum J. A retrospective evaluation of the impact of dose reduction in patients treated with Xeloda (capecitabine). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 400.

7. Michaud LB, Gauthier MA, Wojdylo JR, et al. Improved therapeutic index with lower dose capecitabine in metastatic breast cancer (MBC) patients (Pts). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 310.

8. Asmar L, Ibrahim NK, Buzdar AU, et al. Doxorubicin (D) by continuous infusion (CI) vs. bolus infusion (BL) in metastatic breast cancer (MBC): impact on time-to-progression (TTP), M.D. Anderson Cancer Center Experience. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 406.

9. Batist G, Harris L, Azarnia N, Lee L. Improved therapeutic index of TLC D-99 (liposome encapsulated doxorubin) compared to free doxorubicin in first-line treatment of metastatic breast cancer in patients who had received prior adjuvant doxorubicin. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 405.

10. Buzdar A, Nabholtz JM, Robertson JF, et al. Anastrozole (Arimidex) versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer (ABC) in postmenopausal women - combined analysis from two identically designed multicenter trials. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 609D.

11. Johnston SR, Ellis PA, Houston S, et al. Exemestane (Aromasin) is active and well tolerated as first-line hormonal therapy (HT) of metastatic breast cancer (MBC) patients (pts): results of a randomized phase II trial. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 316.

12. Paridaens R, Dirix LY, Beex L, et al. Exemestane (Aromasin) is active and well tolerated as first-line hormonal therapy (HT) of metastatic breast cancer (MBC) patients (pts): results of a randomized phase II trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 316.

13. Johnston SR, Ellis PA, Houston S, et al. A phase II study of the farnesyl transferase inhibitor R115777 in patients with advanced breast cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 318.

14. Harper-Wynne C, Shenton K, A'Hern R, et al. A randomised multicentre study of vorozole compared to tamoxifen as primary therapy in post-menopausal breast cancer: relationship of biological markers with clinical response. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 358.

15. Boeddinghua IM, Dowsett M, Smith IE, et al. Neoadjuvant arimidex or tamoxifen, alone or in combination, for breast cancer (IMPACT): PgR-related reductions in proliferative marker Ki67. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 360.

16. Tampellini M, Berruti A, Danese S, et al. Prognostic role of changes in CA 15-3 serum level during first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 377.

17. Roselli M, Ferroni P, Carlinie S, et al. CEA: an irrelevant serum marker for breast cancer. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 376.

18. Cauley J, Krueger K, Eckert S, et al. Breast cancer risk in postmenopausal women with osteoporosis is reduced with raloxifene treatment: extension of the MORE Trial data to a median follow-up of 48 months. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 336.

19. Rajan R, Joseph L, Mailhot V, et al. Risk of local recurrence with delays in adjuvant radiotherapy for women with stage I or II breast cancer: an historical cohort study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 306.

20. Wapnir I, Anderson S, Tan-Chiu E, et al. Ipsilateral breast tumor recurrence (IBTR) and survival in NSABP node-positive breast cancer protocols. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 315.

21. Gerber B, Krause A, Muller H, et al. Effects of adjuvant tamoxifen (TAM) on the endometrium in postmenopausal women with breast cancer: a prospective long-term study using transvaginal ultrasound (TVS).Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 293.

22. Wolmark N, Dignam J, Margolese R, et al. The role of radiotherapy and tamoxifen in the management of node negative invasive breast cancer - 1.0 cm treated with lumpectomy: Preliminary results of NSABP protocol B-21. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 271.

23. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. Tamoxifen (TAM) vs aminoglutethimide (AG) in breast cancer patients (pts) previously treated with adjuvant TAM. Preliminary results of a multicentric comparative study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 273.

24. Nordenskjold B, Carstenses J, Rutqvist O, et al. Prolonged follow-up of the Swedish Randomized Trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen for postmenopausal early stage breast cancer and relationships to hormone receptor and ERBB2 levels. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 276.

25. Roche HH, Kerbrat P, Bonneterre J, et al. Complete hormonal blockade versus chemotherapy in premenopausal early-stage breast cancer patients (pts) with positive (N+) tumor: Results of the FASG 06 trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 279.

26. Castiglione-Gertsch M, Price KN, Nasi ML, et al. Is the addition of adjuvant chemotherapy always necessary in node negative (N-) postmenopausal breast cancer patients (pts) who receive tamoxifen (TAM)?: First results of IBCSG Trial IX. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 281

27. Maass H. 3 versus 6 cycles of CMF in breast cancer patients with 1 to 9 positive nodes: Results of the German Adjuvant Breast Cancer Group (GABG) III trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 283.

28. Thomas E, Buzdar A, Theriault R, et al. Role of paclitaxel in adjuvant therapy of operable breast cancer: preliminary results of a prospective randomized clinical trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 285.

29. Hendrix SL. Nonestrogen management of menopausal symptoms. Endo Metab Clin North Amer. 1997;26:379-390.

30. Kent JM. SnaRIs, NaSSAs, and NaRIs: new agents for the treatment of depression. Lancet 2000;355:911-918.

31. Loprinzi CL, Quella SK, Sloan JA, et al. Preliminary data from a randomized evaluation of fluoxetine (Prozac) for treating hot flashes in breast cancer survivors. Breast Cancer Res Treatment. 1999;57:34 (abstract 37).

32. Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan J, et al. Venlafaxine alleviates hot flashes: an NCCTG trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 4.

33. Pandya KJ, Raubertas R, Morrow GR, et al. Improved quality of life during clonidine treatment for tamoxifen-induced hot flashes: a URCC CCOP study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 2357.